手性新药的注册要求

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1、1手性药物的注册分析在开发外消旋体还是单一对映体的选择问题上，全球范围内对手性药物开发的指导原则中都推崇逐渐以生产单一对映体来取代外消旋体的药物的趋势。在申请注册过程中需要对“以开发外消旋体取代单一对映体”这一选择做出合理解释，提供科学的依据。2理论上，以下情况可以以消旋体的形式开发当对映体在体外构象不稳定或在体内会发生消旋化对映体具有相同或相似的药物代谢动力学、药效学和毒性单一对映体在技术上无法定性或定量分离时当特定的对映体具有更明显的疗效和更低的毒副作用时，则以单一对映体的形式进行开发3世界主要药品注册管理组织（包括美国FDA、加拿大、日本、欧盟）均制订了手性药物注册

2、技术要求，我国也在二OO六年十二月颁布了《手性药物质量控制研究技术指导原则》。4第一节手性新药的药理学和毒理学技术要求一、药理学与药效学要求1.当开发的新活性物质是外消旋体时2.当开发的是已批准的外消旋体中新的单一对映体时3.当开发的是未批准药物的单一对映体时5二、药物代谢动力学要求1.当开发的活性成分是外消旋体时应获得每一个异构体在动物体内的药物代谢动力学行为，并应监测可能存在的相互转化。2.当开发的活性成分是已批准的外消旋体中的某单一对映体时要求提供以下信息：两个异构体间是否存在明显的手性转化，该异构体的药物代谢动力学行为是否与其在外消旋体中的行为相同。6三、毒理学要

3、求美国和欧盟均规定通常用外消旋体进行毒理学研究就足够了。但如果发现接近预期的临床剂量时存在药效以外的毒性，尤其是该毒性不常见或接近动物的药效剂量或人的预定用量时，则应在发现该毒性的研究中重复进行研究，此时有必要进行每一异构体的毒性评价，以确定是否只是其中的一个异构体产生毒性。7当开发的是已批准的外消旋体中的新单一对映体时临床前试验提供的一套合适的桥接试验方案：①以外消旋体做阳性对照物进行拟开发对映体的急性毒性试验。②选择最适合的动物进行为期三个月的重复给药的毒性试验；并以至少有效剂量的外消旋体作阳性对照物，在该种动物上研究拟开发的对映体对出生前和出生后发育（包括母体机能）

4、的影响，试验应在受孕（受精）时开始给药，而不是在“着床”时才开始。8第二节手性新药的质量控制技术要求《手性药物质量控制研究技术指导原则》对手性药物的原料药制备工艺、结构确证、选择制剂的剂型、处方与工艺、质量研究、质量标准及稳定性研究等方面要求做了较为详细阐述。9在手性药物制备工艺研究中，如果能充分考虑从工艺中对产品的光学纯度进行有效的全程控制，就能从根本上控制产品的质量。尤其是当终产品的质量标准难以全面有效地控制其光学纯度时，就更应该重视制备工艺研究中的过程控制。（一）动植物体内天然存在单一手性活性成分，通过分离提取得到（二）合成或半合成（包括生物转化）后通过分离纯化得到

5、一、原料药的制备10二、结构确证应注意确证手性药物分子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S（或其它的绝对构型表示方式）均应确证清楚。对于单一的立体异构体，只需确证该分子中各手性中心的绝对构型；而对于立体异构体的混合物，则需要对各立体异构体的绝对构型及立体异构体间的比例进行确证。手性药物结构确证的总体原则：11三、制剂处方及工艺处方及工艺研究的重点在于保证手性药物构型不变。需考虑的重要因素，如其稳定的pH范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素的稳定情况等。12四、质量研究与质量标准（一）质量研究比旋度、立体专属性的鉴别项；立体异构体杂质检查；立体专属性

6、的含量测定等。是反映药物立体化学特征的检测项目。13（二）质量标准手性药物光学纯度控制的原则美国、欧洲、加拿大、日本均有对纯度及杂质限量控制上的规定，日本基本符合美国和欧盟的相关规定，而欧盟、美国和加拿大的侧重点略微不同。14我国的指导原则手性药物质量标准的构成与化学药物基本相同，特点是质控项目要体现其光学特征的质量控制。在手性药物质量标准的制订过程中，需要紧密结合制备工艺，确定针对性的质控项目，以有效控制产品的质量。制订质量标准时要根据对映异构体杂质的生物活性（毒性）、原料药的制备工艺（生产中的过程控制、生产的可行性及批与批之间的正常波动）、制剂工艺（制剂过程中是否发生

7、构型转化）、稳定性考察（贮藏过程中是否发生构型转化）等的研究结果及批次检测结果来确定质量标准中需控制的立体异构体及其限度。需控制的立体异构体杂质应根据上述研究的结果加以确定，限度的确定则应首先考虑杂质的安全性。152．质量标准的制订（1）原料药性状项下的比旋度是手性药物的特征之一，可以说明药品的光学特征（旋光方向）和大致纯度。检查项下立体异构体的检查是手性药物重要的质控项目之一。16（2）制剂制剂质量标准光学特征和光学纯度控制项目的制订，需要考虑制剂过程、贮运过程对手性药物构型的影响。如果上述过程对药物构型有影响，则制剂质量标