泛素连接酶的结构与功能研究进展

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1、Pl目韶豢誉‰啦s万方数据www．pibb．ac．cn泛素连接酶的结构与功能研究进展珠杨娜1’侯巧明1，2’(1)北京大学深圳研究生院，化学基因组实验室，深圳518055；南洁2’苏晓东1，2)”4北京大学生命科学学院，结构生物学实验室，北京100871)摘要泛素化是体内蛋白质翻译后重要修饰之一，是蛋白质降解的信号．泛素连接酶E3是泛素化过程中的关键酶之一，介导活化的泛素从结合酶E2转移到底物，不同的泛素连接酶作用于不同的底物蛋白，决定了泛素化修饰的特异性．根据结构与功能机制的不同，可将泛素连接酶E3分为皿CTmom01090ustoE6APCtemlillu亩家族和It烈G．fin

2、ger家族，前者含有HECT结构域，可直接与泛素连接再将其传递给底物．R玳G．丘nger家族的E3发现较晚，庞大且功能复杂，是近年来研究的热点，此家族均包含相似的E2结合结构域和特异的底物结合部分，作为桥梁将活化的泛素从E2直接转移到靶蛋白，其本身并不与泛素发生作用．总结了这2种E3连接酶家族成员的三维结构及功能机制研究的最新进展．关键词泛素连接酶，底物特异性，HEcT，ItNG．丘nger，wD40学科分类号Q71在各种形式的蛋白质翻译后修饰post—translationalmodifications，PTM)过程中，泛素化过程近年来引起了越来越广泛的关注，与蛋白质磷酸化信号传导

3、作用相似，泛素化在细胞生命活动的许多进程中发挥着至关重要的作用．2004年诺贝尔化学奖授予了在“泛素介导的蛋白质降解过程研究”中做出开创性贡献的三位科学家．泛素是一个由76个氨基酸残基组成的高度保守的多肽，因其广泛分布于各类细胞中而得名，被泛素标记的蛋白质将被特异性地识别并被迅速降解．细胞中蛋白质的降解是一个复杂的、被严密调控的过程，此过程在涉及细胞基本进程(如DNA修复，细胞周期调控，细胞凋亡等)，抗原呈递，炎症反应等一系列通路中扮演重要角色[1】．蛋白质降解异常与许多疾病，如恶性肿瘤、神经退行性疾病的发生、发展密切相关【2】．因此，阐明泛素在蛋白质降解中的作用机制对理解多种疾病的

4、发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义．1泛素化反应机制蛋白质的泛素化修饰主要发生在赖氨酸残基的侧链，且通常是多聚化(多泛素化)过程．被多泛素化修饰的蛋白质会被蛋白酶体(proteasome)识别进而被降解．三种关键的酶共同介导了这一多泛素化过程，包括泛素活化酶El(ubiquitinactivatingenzyme)，泛素结合酶E2(ubiquitinconjugatingenzyIne)和泛素连接酶E3(ubiquitin-proteinligase)，也称底物识别因子(subs仃atereco盟itionfactor)．它们的作用机制现已基本研究清楚：首先由E1通过其活性中心的

5、Cvs残基与泛素的C端形成硫酯键活化单个游离的泛素(此步骤需要ATP)，然后E1将活化的泛素递交给E2，最后由E3募集特异的底物和E2，并介导泛素从E2转移到靶蛋白．由于蛋白酶体识别泛素化的蛋白并将其降解是一个非特异性的进程，因此，E3在整个蛋白质的降解过程中发挥了至关重要的作用，决定了反应的特异性．2泛素连接酶的分类及特征通常情况下，泛素化反应包含一个E1，少数几个E2和众多E3．现已发现的E3家族主要有两类，包括占多数的RjNG—finger家族【3】和HECT(homologoustoE6APCteminus)家族【4】．RNG—finger家族的E3均包含相似的E2结合结构域

6、，作为桥梁将活化的泛素从E2直接转移到靶蛋白，+国家自然科学基金(30700115)，深圳市科技研发资金资助项目++通讯联系人．Tel：0755-26032703，E一瑚【ail：suxd@s印ku．edu．cn收稿日期：2007_06—04，接受日期：2007鹕一17万方数据万方数据·10·生物化学与生物物理进展Prog．Biochem．Biophys．4鼻咽癌放、化疗敏感与否的候选分子标志物放射治疗是鼻咽癌首选的治疗方案，随着鼻咽癌综合治疗的发展，化学治疗在鼻咽癌治疗中也占有重要地位，因此寻找放、化疗敏感的分子标志物对提高鼻咽癌的疗效有重要意义．我们通过自制的组织微阵列结合免疫组

7、化和原位杂交的方法证实Bcl—2、EGFR蛋白是预测鼻咽癌放疗敏感与否的候选分子靶标．Bcl—2基因为抗凋亡基因，它通过抑制细胞凋亡而延长细胞存活．我们利用免疫组化、原位杂交检测发现，80％的NPC组织中有Bcl一2表达，且在所有EB病毒感染的不典型增生细胞和正常鼻咽上皮细胞的基底层均有Bcl—2表达，但在NPC组织和不典型增生组织中的表达还是明显高于正常鼻咽上皮细胞，并且发生在病变早期，可能与NPC的发生、演进及转移密切相关．同时发现Bcl—2在鼻咽癌放