泛素连接酶与肿瘤关系的研究

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1、泛素连接酶与肿瘤关系的研究【关键词】泛素连接酶肿瘤　　目前认为，真核细胞内的蛋白质主要通过两种不同的蛋白酶解系统降解：溶酶体途径和泛素蛋白酶途径。其中，约80%通过泛素蛋白酶体途径降解。泛素连接酶是泛素蛋白酶体系统的重要成分，它在癌形成过程中扮演着重要的角色[1]。本文从细胞周期、凋亡、肿瘤治疗等方面来介绍泛素连接酶与肿瘤发生和治疗的关系。　　1泛素连接酶与泛素蛋白酶体系统.L.编辑。　　1.1泛素化与蛋白降解　　泛素蛋白酶体系统成分复杂，主要包括泛素、泛素激活酶、泛素结合酶、泛素连接酶、蛋白26S酶体等。泛素化是一种蛋白质翻译后修饰形式，是泛素结合至靶蛋白的过程，是泛素蛋白酶体

2、系统进行蛋白降解必需步骤。泛素蛋白酶体系统降解蛋白的过程如下：泛素激活酶（E1）利用以ATP形式存在的能量，与泛素结合形成高能硫酯键，即E1的半胱氨残基与泛素的C末端甘氨酸残基形成高能硫酯键，构成泛素E1耦联物并将泛素激活。然后通过转酯作用将活化的泛素转移到泛素结合酶（E2）的活性半胱氨酸残基上，接着E2将活化的泛素转移至相应泛素连接酶（E3）上形成高能量E3泛素耦联物，E2也可以直接将泛素转移到靶蛋白的Lys残基上，但一般靶蛋白的泛素化需要一个特异的泛素连接酶E3，最后E3可直接或间接地促使泛素转移到特异靶蛋白，使泛素的C末端羧酸酯与靶蛋白赖氨酸的ε氨基形成异肽键，或转移到已与靶蛋白

3、相连的泛素上形成多聚泛素链，重复直到靶蛋白质上连接的多个泛素形成一条短链。靶蛋白与多个泛素共价结合后被蛋白酶复合体识别并降解。　　1.2泛素连接酶及其类型　　泛素连接酶是泛素与靶蛋白结合所需要的第三个酶，它选择性地识别并结合特异的靶蛋白，决定了其在泛素介导的降解靶蛋白底物的选择性方面的重要作用。根据识别靶蛋白序列中结构域不同，E3可分为两大类型：⑴、HECT结构域（homologoustoE6APCterminus，HECT）家族的泛素连接酶（HECTE3s）：HECT泛素连接酶有一个分子量约40kDa的羧基末端催化结构域，即HECT结构域。HECT结构域包含带有保守的半胱氨酸残基的350

4、个氨基酸，该结构域上的半胱氨酸残基通过硫酯键与泛素形成共价中间体将泛素传递给底物；HECT泛素连接酶的N末端不具有保守性，容易变化，可能是决定底物的特异性识别。HECTE3s有Smurf2，E6AP，ARFBP1等；⑵、RING(theReallyInterestingNe2(Hdm2)、APC、SCF、IAP、cCb1、Skp2等等。HECT结构域主要是通过与泛素形成催化作用所必需的硫酯键发挥作用，而RING结构域为E2和底物提供居留位点从而使E2催化泛素转移到底物上。　　2泛素连接酶与肿瘤的关系　　2.1泛素连接酶在肿瘤组织中表达　　资料表明，一些泛素连接酶异常调节与肿瘤发生发展密

5、切相关。Adhikary等通过组织芯片技术研究HectH9（ARFBP1）在人类实体瘤表达情况，发现HectH9在29例肺癌有18例表达、72例乳腺癌有31例表达、15例胰腺腺癌有3例表达、131例大肠癌组织有68例表达，表达高于它们相对应的正常组织，提示HectH9在这些癌组织过度表达[2]。Hdm2正常情况下表达很弱，但是在乳腺癌、软组织肉瘤、食管癌、肺癌、成胶质细胞瘤和恶性黑色素瘤中或因基因扩增、或转录增加、或翻译增多而过表达，另外，Hdm2高表达水平常还与预后不良相关：或是增加远处转移，或是耐药[3]。大量证据显示Skp2在人类几乎所有的癌症中过表达，并且与细胞周期依赖激酶抑制蛋白

6、P27表达呈负相关，与预后不良相关[4]。这些说明泛素连接酶与肿瘤有密切相关，进一步研究有可能成为肿瘤生物标志物或肿瘤治疗靶点。　　2.2泛素连接酶与肿瘤发生的关系　　2.2.1泛素连接酶与细胞周期的关系　　泛素介导的蛋白质降解在维持细胞周期调控因子水平中起着重要作用。SCF泛素连接酶复合物主要参与G1/S期调控因子的泛素化降解，当SCF泛素连接酶调控异常将导致细胞异常增殖、癌变[5]。Skp2结合cMyc，促使cMyc泛素化和降解，同时促进cMyc诱导细胞周期S期转化并激活cMyc靶基因[6,7]。APC(Anaphasepromotingplex)发生异常会使细胞周期调控失常而发

7、生肿瘤。研究表明APC的两个亚单位APC6/CDC16和APC8/CDC23常在人类结肠癌中发生突变而失活[8]。ARFBp1具有泛素连接酶活性，通过泛素化Myc限制肿瘤细胞生长速度，用RNA干扰技术敲低肿瘤细胞株U2OS和Helacells的ARFBp1表达，能下调多种Myc靶基因表达，同时造成细胞周期停滞在G1期中[2]。　　2.2.2泛素连接酶在DNA修复中的作用　　在许多类型细胞中抑癌基因P53是