多肽类药物结构稳定性的研究进展

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1、380中国医药生物技术2007年10月第2卷第5期ChinMedBiotechnol,October2007,Vol.2,No.5·综述·多肽类药物结构稳定性的研究进展高德民，刘金锋，王凤山多肽作为药物，具有生理活性强、免疫原性低、疗效高高其稳定性。目前已有不少经PEG修饰的多肽类药物如[3][4]等诸多优点，随着生物技术的不断发展，其在人类疾病治疗PEG-IL-2、PEG-水蛭素等已进入临床试验阶段。2006[5]中的地位也日趋重要，目前已成为国际药学界研究的热点之年，Pan等用PEG修饰胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的C一。但多肽类物质自身固有的特点，

2、如口服利用率较低、酶端后，GLP-1的活性和稳定性都得到了较大的提高。降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸1.3酰化反应多的局限。而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多酰化是指在多肽分子上导入酰基使之成为酰化肽的过肽特殊的分子结构，其中多肽主链氨基酸的降解和侧链氨基程。酰化试剂多为氨甲酸、乙酸酐、酰氯等物质，经酰化反[6]酸残基的结构变化是多肽结构不稳定的主要原因，因此从多应修饰的多肽稳定性通常都有较大提高。Ligeti等在痛敏肽类药物本身的分子结构进行改造，是改变其理化性质和药肽（nociceptin）的N端用氨甲酸修饰后，其活性和稳定

3、性[7]代动力学性质的根本。本文拟重点从分子结构改造方面对多均有明显提高。Zobel等把系列磷酸酯连接在与抗凝血肽肽类药物稳定性的研究进展做一综述。相结合的白蛋白上，经耳缘静脉注射于家兔体内，结果显示抗凝血肽的半衰期延长了近50倍，但实验也表明，酰化肽1化学修饰常存在生物利用度不高等问题而影响其在多肽类药物中的化学修饰不仅是多肽类药物定向改造、提高稳定性的有推广使用。力工具，也是研究多肽结构与功能的一种重要手段。对多肽1.4取代反应的主链基团和侧链基团都可以进行化学修饰。主链基团修饰天然多肽由L-氨基酸组成，稳定性较差。据此可以选包括氨基酸肽链的延长、切除及

4、氨基酸定位突变等；侧链基择结构类似而对酶不敏感的氨基酸如D-氨基酸、羟基氨基团修饰主要集中于氨基、巯基和羧基上。修饰剂主要有葡聚酸、甲基化氨基酸、杂环氨基酸或烷基等取代相应的L-氨糖、多聚唾液酸、聚乙二醇、四硝基乙烷等。根据修饰剂与基酸，通常既能减少对活性中心的影响，又能有效提高多肽[8]多肽之间反应的性质，修饰反应可分为糖基化反应、酯化反类药物的稳定性。Chen等比较了D-型与L-型的α螺旋应、酰化反应、取代反应、磷酸化反应、烷基化反应、氧化抗菌肽Ⅴ，发现二者抗菌活性一致，但D-型对胰蛋白酶不[9]还原反应等。由于烷基化反应和氧化还原反应对多肽的活性敏感，

5、稳定性较好。Boeglin等在研究黑皮质激素受体拮影响较大，实际应用较少，而磷酸化反应对多肽稳定性的影抗剂中的一段序列Ac-His-D-Phe-Arg-Trp时，发现以氮杂响意义不大。现主要对前4种修饰反应进行重点介绍。环氨基酸取代C端Trp能有效抑制酶的降解，提高代谢稳[10]1.1糖基化反应定性。而D'Ursi等在合成一种拮抗猫免疫缺陷病毒的八糖基化是指多肽的氨基和单糖还原端的羰基在温和的肽Ac-Trp-Gln-Asp-Trp-Val-Gly-Trp-Ile时，发现肽中Trp-rich条件下经过一系列变化成为较稳定的糖肽的过程，是一种较基序用适当长度的简

6、单烷基替换后，其抑制活性和稳定性都为理想的稳定多肽类药物的方式，糖链的存在及其结构的可有较大的提高。变性、复杂性和多样性直接影响着糖肽在组织中的降解和在[1]体内的寿命，也使得糖肽成为药学研究的新热点。脑内的2延长肽链亮氨酸脑啡肽可特异性地与阿片受体结合，在机体内起着调延长肽链也称分子末端修饰。稳定小分子线性肽链结构控痛觉感受并调节心血管与胃肠功能的作用，但半衰期短。的驱动力主要来自主链与主链间及侧链与侧链间的静电作[2]Roscic等用葡萄糖对亮氨酸脑啡肽进行修饰后，其稳定性用，所以在一定肽链范围内从N端或C端延长肽链，可显著增强，而且二者形成的咪唑啉酮复

7、合物可有效阻止血浆加强静电作用进而提高多肽的稳定性。例如，在酵母蛋白酶中酶的降解。传染性因子（Sup-35）中的七肽片段Gly-Asn-Asn-Gln-Gln-1.2酯化反应Asn-Tyr的N端，逐级连接二肽或三肽片段，随着肽链的[11]酯化是指多肽的羧基和醇羟基形成较稳定的酯类化合延长，所形成的寡聚物的稳定性也不断增强。在神经六肽物的反应。聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）是常用的酯化反应试剂，是一种线性、亲水、灵活而不带电的高分子作者单位：250012济南，山东大学国家糖工程技术研究中心，山东大聚合物。通常选择相对分子质量大于100

8、00的PEG在学药学院生化与生物技术药物研究所温和的