多肽及蛋白质类药物传输系统研究进展

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1、多肽及蛋白质类药物传输系统研究进展2004-2-8中国药科大学（南京200019）平其能郭建新  一、多肽与蛋白质药物的发展      随着生物工程技术的迅速发展，生物技术活性物质不断面世，已有不少生物技术药物应用于临床，国内外已批准上市的约40多种，1995年开发数为234种，目前正在研究的则成倍增加，在这些品种中，大量的均为多肽与蛋白质类药物。由于多肽与蛋白质药物的体内外不稳定性，临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。为解决长期用药的问题，克服注射剂的不便和缺点，发展适宜给药途径的非注射传输系统是药剂学面对的挑战。二、发展多肽与蛋白质药物传输系统的关

2、键问题1、蛋白质药物的结构特征    蛋白质分子的化学结构决定其活性，影响活性的结构因素主要为氨基酸及其排序、末端基团，肽链和二硫键位置等。除外，药物的空间结构即二维、三维结构也同样影响生物活性。另外，多肽及蛋白质的分子量常为数千至几十万，颗粒大小在l～100nm之间，不能透过半透膜。2、蛋白质药物体内外不稳定性蛋白质药物在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等。提高稳定性的方法包括（1）温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有机溶剂的选择，对无菌条件的控制，容器的吸附效应，水分控制，低温冷藏等。（2

3、）设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂如非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制备包合物等。3、蛋白质药物的吸收特征蛋白质药物半衰期短、清除率高、分子量大透股能力差、易受体内酶和细菌以及体液的破坏、非注射给药生物利用度低，一般都仅为百分之几，如狗口服亮丙瑞林醋酸酯的生物利用度低于3％。提高蛋白质药物吸收的方法一般有化学修饰或制备成前体药物，使用酶抑制剂，吸收促进剂，选择适宜剂型保护等。三、注射给药系统1、前体药物注射液    为延长药物半衰期，控制进人血液速度，常采用PEG对蛋白质结构进行修饰

4、，如用PEG连结的蛋白质使之变大而不易被肾小球滤过，延长了半衰期，如腺苷酸脱氨酶（ADA）与PEG连结用于治疗免疫缺损综合征已为FDA批准。2、注射用微球    发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释效果。1986年法国Ipsen生物技术公司上市肌注曲普瑞林一聚丙交酯一乙交酯微球，此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布会瑞林和meterelin肌注微球，临床上用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位等。人体每月注射1次亮丙瑞林（75mg）微球治疗前列腺癌时相当于每天注射1mg溶液剂。改变共聚物比例或分子量可得到不同持续时间的作用。

5、    正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生长激素释放因子（GRF）毫微球，大鼠皮下注射后可缓释24小时，比溶液剂生物利用度提高20倍。3、静脉注射用脂质体    有报道将各种细胞因子如GM－CSF、IFN－r、IL－1、IL－2、IL－6等包埋于脂质体中，可经r-射线照射灭菌，低温贮存3个月以上，静脉注射达缓释效果，并改变如IL－2等在体内的分布和蓄积特性，更易进入细胞发挥作用，提高受体敏感性。类似的用脂质体包理TNF－a也明显提高其细胞毒活性，对非敏感的抗性细胞也有活性，表明脂质体对靶细胞有敏化作用。免疫脂质体的制备方法也同样应用于生物技术药物。4、

6、疫苗控释制剂    一次接种疫苗以达到完全免疫、提高接种类、减低接种费用是世界卫生组织疫苗发展规划的主要目标之一。目前进行的研究的疫苗控释制剂主要是微球或其它微粒制剂，通过材料的选择和包理程度，可控制疫苗释放速度，如速释及恒释，脉冲释放等。研究的疫苗包括类毒素疫苗如白喉、破伤风、气性坏疽、霍乱等，病毒疫苗如乙肝疫苗等、核酸疫苗及人工合成疫苗等。四、鼻腔给药系统    鼻腔粘膜面积约200cm2，上皮细胞间隙较大并与毛细血管紧密相连，血管和淋巴管丰富，血流速度约40mL／min等均是药物经鼻腔吸收的有利条件。脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进入全身血液循

7、环，免受肝脏及胃肠道的首过破坏。合理的鼻腔给药剂型应具有如下特点：在鼻粘膜的浓度高，与鼻腔粘膜接触面积大，容易吸收，不影响鼻腔屏障功能、嗅觉功能和润湿吸人空气、调节吸入空气温度等功能。    研究的剂型包括溶液和粉末或微球。一般均采用喷雾给药以深入鼻腔。粉末或微球的滞留时间长，吸收好，药物含量高，给药体积小，有利于药物稳定，但可能产生鼻粘膜刺激。采用吸收促进剂和酶抑制剂等可提高多肽及蛋白质药物鼻腔吸收，延长滞留时间。药物将胰岛素淀粉微球给绵羊滴鼻，其相对生物利用度提高至107％，将微球与胆碱溶血磷脂联合使用，则进一步提高至31．5％，而溶液剂滴鼻则仅为1

8、％。一种鼻腔给药的流感疫苗FluMist由活疫苗组成，较灭活病毒制品产生的作用强