多肽与蛋白质药物传输系统研究进展课件

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1、多肽与蛋白质药物传输系统研究进展DrugDeliverySystemsforPeptidesandProteins表1已批准上市的生物技术药物产品表2部分多肽及大分子活性物质或药物一、大分子药物的发展现状生物技术生理活性物质多肽、蛋白质、多糖类药物溶液型注射剂和冻干粉针皮下埋植剂及肌内注射微球非注射传输系统：口服、肺吸入、鼻腔吸入、透皮吸收、直肠给药、腔道给药二、发展大分子药物传输系统的关键问题1、蛋白质药物的结构特征化学结构：氨基酸及其排序，末端基团，肽链和二硫键位置等空间结构：二维、三维结构、分子量、颗粒大小

2、胰岛素物理不稳定性：热变性化学变性中间体形成溶剂变性表面吸附溶解度下降聚集、沉淀提高稳定性的制剂学方法1）温和的生产方法如:对温度、机械搅拌强度、有机溶剂、无菌条件、吸附效应、水分控制、低温冷藏等2）正确的处方如:pH，缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂、非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白、包合物等。3、大分子药物的吸收特征半衰期短、清除率高、分子量大、透膜能力差、易受酶、细菌、体液破坏、非注射给药生物利用度低；提高非注射给药吸收的方法：化学修饰、前体药物、酶抑制剂、促进剂

3、、适宜剂型保护等。提高稳定性的化学途径1)定点突变通过生物技术如基因工程手段用稳定氨基酸残基替代不稳定残基。2)化学修饰与PEG等水溶性大分子结合形成热稳定、化学降解稳定、低抗原性和长效的多肽。三、注射给药系统1.与高分子结合——PEGINOLOGY4个长效缓释微球产品：LupronDepot亮丙瑞林1989乳腺癌、子宫颈癌SandostatinLAR奥曲肽1998肠癌NutropinDepot生长激素1999生长发育不良TrelstarDepot曲普瑞林2000乳腺癌、子宫颈癌2、注射用微球醋酸亮丙瑞林体内外释

4、放与PLGA（75/25）-15000的关系时间体外释放体内释放（天）残余量（%）平均分子量残余量（%）平均分子量01001200001001260077010500791050014579400608800213756003750002821500030280035026002022003、疫苗注射用微球控释制剂注射用脉冲式释放疫苗微球3-6月1-2月1-14天释放时间4、静脉注射用脂质体1）免疫脂质体2）脂质体包埋5、基因治疗脂质体可携带各种基因片段，保护基因不被核酸酶降解，并且脂质与细胞膜融合将目的基因导入

5、细胞，脂质体介导的基因转移方法是临床基因治疗的第一方案。脂质体介导的基因转染对靶细胞缺乏识别能力，透过细胞膜的能力低以及血浆中稳定性差。在脂质体中阳离子脂质体具有货架寿命较长、转染效率较高以及能够运载复杂的大分子物质等特点。四、鼻腔给药系统优点：面积,上皮细胞间隙，血管和淋巴管，血流速度，无首过破坏限制：鼻腔纤毛的节律运动；鼻腔蛋白水解酶；鼻纤毛毒性要求：鼻粘膜浓度高；与接触面积大；易吸收，不影响鼻腔功能措施：延长滞留时间；吸收促进剂；酶抑制剂；剂型作用鼻腔给药用淀粉微球安全的促吸剂和用药方法胆盐、脂肪酸、皂角苷

6、、辛酸钠,月桂酸钠,聚丙烯酸等梭链孢酸衍生物如牛磺酰二氢梭链孢酸盐、环糊精喷雾给药、沉着部位、清除速率、病理变化等一些促吸剂对蛋白质药物生物利用度（BA）的影响药物氨基酸个数BA（%）NBA（%）Y脑啡肽类似物55494(甘胆酸盐）LHRH类似物111-540-50（甘胆酸盐）胰高血糖素29<170-90（甘胆酸盐）生长激素释放因40-44<12-20（特殊溶剂）降钙素32<115-20（甘胆酸盐）胰岛素51<110-30（甘胆酸盐）五、肺部吸入给药系统优点：面积,上皮细胞间隙，肺泡、血管和淋巴管，血流速度，无首

7、过破坏、无促进剂系统限制和要求：沉着部位及重现性、长期毒性剂型及吸入装置粉雾剂、气雾剂给药装置：计量式吸入器、喷雾器、气雾器微粉化及其方法：研磨、喷干、超临界粉碎、搅拌离心稳定剂：-干扰素与山梨醇、人血清蛋白和氯化钠、胰岛素与乳糖、柠檬酸钠和甘露醇、人生长激素（hGH）与吐温20促吸剂：亮丙瑞林/1%甘油或Azone，胰岛素/25%癸酸钠六、口服给药系统口服吸收的屏障：致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶1、促吸剂：优点：增加粘液层和上皮细胞层的通透性，扩大细胞间隙缺点：无选择性、潜在毒性、膜溶解、局部炎症常

8、用促吸剂胆盐、月桂酸、棕榈酸或硬脂酸特殊促渗剂：Zonulaoccludenstoxin(ZOT)作用于actinfilamentsofzonaoccludents而不影响全肠道功能的完整性，而且ZOT仅对小肠和十二指肠的的受体有效而不作用于直肠和结肠。其细胞内通道作用安全、可逆、具时间和剂量的依赖性、限定于某些部位2、蛋白酶抑制剂甘胆酸钠、杆菌肽、抑胰肽酶、豆胰酶抑制剂