天然产物衍生物化学库的组合合成

《天然产物衍生物化学库的组合合成》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、万方数据第18卷第9期2006年9月化学进展PROGRESSINCHEMISTRYV01．18No．9Sep．，2006天然产物衍生物化学库的组合合成李旭琴徐嵩刘刚”(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所北京100050)摘要天然产物在药物化学和化学生物学中发挥着重要作用。目前，组合化学技术在合成天然产物衍生物化学库中的应用也越来越受到重视。本文综述了近5年来报道的组合合成天然产物衍生物化学库的一些例子。关键词天然产物组合合成化合物库中图分类号：0629．7；Q51文献标识码：A文章编号：1005．281X(2006)09．1130．13Combi眦torialSyIlt】№sisofLi

2、brariesofNatIlralProductAnalogues厶砌讥池So增丘“能昭。(Institute0fMateriaMedica，ChineseAcademyofMedicalSciencesalldPekingUnionMedicalCoUege，Beijing100050，China)AbstractNaturalpmductsplayimportantrolesinbotlldmgdiscoVeryaIldehemicalbiology．Recently，thereisarapidincreaseinmakingnaturalproduct1ibrariesbyusingco

3、mbinatorialcheIIlistrytechnolo舀es．Thisreviewsumm面zedexamplesofnatuIalpI_oduct—basedlibmriespublishedinthepast6veyears．1【eywordsnaturalproducts；combinatorialsynthesis；coⅡlpoundlibrades1引言利用天然产物作为药物来治疗人类疾病可以追溯到距今约4000多年前。此后，有机合成药物逐渐成为临床治疗药物的主要来源，尤其是合成一些具有生物活性的天然结构化合物更吸引了人们的注意力。组合化学的出现，加快了合成化合物的速度，通过高通

4、量筛选，可以加快药物先导化合物发现的进程。因而采用组合化学的方法合成以天然活性化合物为模板分子的化学库，将会对药物发展产生巨大的影响。New啪n等¨o对2000年以前的研究内容作了很好的综述nj。本文着重综述近5年来发表的一些新的研究结果。2组合合成天然产物的策略由于组合合成的策略可以更加有效地产生取代多样性分子，从而提供更加全面的构效关系。在过收稿：2005年10月，收修改稿：2006年3月*通讯联系人e—mail：gⅡu@imm．ac．cn去的几年里，以天然产物作为模板分子来设计并合成化合物化学库，进而发现比天然产物更加优越的治疗试剂越来越受到人们的重视。但是，当以一个特定的天然产物为模板

5、分子来构建化学库时，化学家们必须首先解决几个问题：化学库的合成策略是采用液相组合合成方法好还是固相合成方法好?采用全合成策略还是半合成策略好?每一种合成策略的化学可行性如何?天然模板分子上的哪些位点需要衍生化?产生的化学库“体积”(化合物的数目)应该多大?采用哪种药物筛选模式，即是用单一化合物还是采用混合物进行筛选等等，都需要在组合合成前进行细致的研究幢1。为了寻找生物学活性更好或者生物利用度更高的药物分子，理想的方法是建立在QsAR数据分析基础之上、或者建立在已知天然产物与生物靶点分子相互作用的结构信息基础之上的方法。这些知识可以帮助我们确定能够进行多样性衍生的位点，选择构建单元的类型及数目

6、，进而万方数据第9期李旭琴等天然产物衍生物化学库的组合合成确定目标化学库的大小以及筛选模式等。如果没有以上这些信息，一般会把化学库构建成为一个理想的体积，即采用尽可能有代表性的多样性构建单元(buildingblock)，使尽可能多的位点得到衍生化等。然而，由于一些复杂天然产物如taxoids和sarcodiycotins等分子中有许多相同类型的反应位点，也常常在一定程度上限制了其可变位点的多样性。当决定采用固相合成策略时，还需要考虑目标分子与载体树脂的连接部分，往往需要在模板分子上引入功能基团以帮助模板分子连接到树脂上，因而常常会增加额外的反应步骤。此外，引入的基团也有可能影响模板分子的生物

7、活性。迄今为止，仅有少数非肽天然产物通过固相合成方法完成了全合成，包括epothiloneA∞o，dysidiolideHo以及(Js)．zearalenonebo和昆虫酰基多胺毒素HO．416b及PhTx433∞。等。这与天然产物的复杂性以及实现固相合成的难度和特点有关。在过去的几年中，组合合成天然产物衍生物化学库的综述并不多，大部分是根据天然产物的结构类型来分类的"-9。。限于篇幅，本综述只总