《药物合成反应》第3章酰化反应

《《药物合成反应》第3章酰化反应》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、ChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反应概述1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基；合成手段2常用的酰化试剂3酰化机理：加成-消除机理L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。4在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI-是很弱的碱，-OCOR的碱

2、性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行5酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物）H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：6第一节氧原子的酰化反应是一类形

3、成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应71)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）一醇的氧酰化8醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇9催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等10(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化

4、法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法11例12(4)DCC二环己基碳二亚胺1314例：15（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）16例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成172)羧酸酯为酰化剂酸催化机理：碱催化机理：18例：酯交换完成某些特殊的合成19例：局麻药丁卡因20例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成21例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成22活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯2324(2)羧酸吡啶酯25(3)羧酸三硝基苯酯26(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子273

5、）酸酐为酰化剂①H+催化28②Lewis酸催化29③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N30混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）31例32②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐33其它34例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成354）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化364）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例375)酰胺为酰化剂(活性酰胺)38396)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

6、对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方法：406)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)4142二.酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯4344例45例46第二节氮原子上的酰化反应比醇的反应更容易，应用更广一、脂肪氨的N-酰化471.羧酸为酰化剂482.羧酸酯为酰化剂例49例503.酸酐为酰化剂51如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺524.酰氯为酰化剂例53二、芳胺N-酰化5455第三节碳原子上的酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应1.Fri

7、edel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应56F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯575859(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应60⑤芳杂环⑥立体效应61（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.62在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用

8、直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的632Hoesch反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚64影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）65最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、