《氨基糖苷类抗生素》ppt课件

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1、第七章氨基糖苷类抗生素概述链霉素的结构和理化性质链霉素发酵生产工艺链霉素的提取和精制庆大霉素的生产工艺菌落菌丝孢子第一节氨基糖苷类抗生素概述发展史定义种类特点作用机理一发展史1944年链霉素（Streptomycin），1948年新霉素（Neomycin），1957年卡那霉素（Kanamycin），对绿脓杆菌效果不好；1963年庆大霉素（Gentamycin），对绿脓杆菌有特效；1967年妥布霉素（Tobramycin），1970年紫苏霉素（Sisomycin，西索敏新），1971年合成双去氧卡B（Dibekacin），1972年丁胺卡那霉素（Amikacin），198

2、2年开发成功乙基紫苏酶素（Netimycin）二定义氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由氨基环醇，氨基糖和糖组成。水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，抗菌杀菌能力强，吸收排泄良好，不需要作皮肤过敏实验，用药方便，与β－内酰胺类抗生素有协同等特点。三临床应用的种类具有抗结核杆菌作用的氨基糖苷（链霉素、卡那霉素）具有抗绿脓杆菌活性的氨基糖苷（庆大霉素、妥布霉素等）抗革兰氏阳性菌与阴性菌，不抗结核杆菌与绿脓杆菌的氨基糖苷（核糖霉素、卡那霉素B）具有特定用途的氨基糖苷（大观霉素、巴龙霉素，新霉素等）四特点这类抗生素都

3、呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高、脂溶性较低、性质稳定，抗菌谱广、抗菌杀菌能力强。口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏产生毒性。此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。五作用机理（抑制细菌蛋白质的生物合成）于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物；引起辨认三联密码错误抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白

4、体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。药物摄取的减少主动外排酶的修饰钝化作用核糖体结合位点的改变细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制六氨基糖苷类抗生素的分类链霉胍衍生物组2-去氧链霉胺衍生物组其他氨基环醇衍生物组有效霉胺类型春日糖胺类型福提霉胺类型一、链霉素(AminoglycosideAntibiotics)主要的氨基糖苷类抗生素二、卡那霉素及其衍生物(KanamycinanditsDerivatives)三、庆大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives)第二节链霉素的结构和理

5、化性质链霉胍N－甲基－L－葡萄糖胺链霉糖结构链霉素的主要理化性质物理性质稳定性溶解度光学性质链霉素盐类的性质链霉素的降解反应氧化和还原反应醛基反应一物理性质游离减为白色粉末，链霉素分子中有3个碱性基团，链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，可用离子交换法进行提取二稳定性链霉素的水溶性比较稳定，但其稳定性受PH值和温度的影响较大，酸与碱对链霉素都有破坏作用三溶解度链霉素分子中含有很多亲水性基团，故很容易溶于水，难溶于有机溶剂四光学性质链霉素盐等含有许多不对称碳原子，故都具有旋光性。五链霉素盐类的性质链霉素是一种有机碱，可以和很多无机和有机酸形成盐类磺酸、羧酸、磷酸酯等

6、（不溶于水）用于沉淀的酸有：磷钨酸、苦味酸、甲基橙、雷纳克酸与表面活性剂形成沉淀：3，9-二乙基十三醇-6-磺酸钠六链霉素的降解反应链霉素H+，H2O链霉胍+链霉二糖胺链霉素NaOH链霉胍+N-甲基-L-葡萄糖胺+麦芽酚麦芽酚遇氯化高铁溶液显紫色，可测定链霉素效价七氧化和还原反应链霉素被溴水氧化后形成链霉素酸链霉糖中的醛基被还原生成双氢链霉素直接还原法电解还原法化学还原法八醛基反应伯胺化合物与链霉素在碱性条件下能形成席夫碱沉淀，又可在酸性下或用强酸性阳离子交换树脂处理再分解为链霉素和伯胺。Str-CHO+H2NRStr-CH=N—RStr-CHO+H2NRH2O,OH-

7、H2O,OH+席夫碱第三节链霉素发酵生产工艺生产菌种发酵工艺控制要点一生产菌种灰色链霉菌(S.griseus)灰色链霉菌的孢子柄直而短，不呈螺旋形，孢子量很多，呈椭圆球形。气生菌丝和孢子呈白色。比基尼链霉菌(S.bikinien-sis)灰肉链霉菌(S.griseocarneus)常用诱变剂物理诱变剂：紫外线，γ射线，快中子，激光化学诱变剂：氮芥，乙烯亚胺，亚硝酸，硫酸二乙酯等防止菌种变异采取的措施采用冷冻干燥法或沙土管法保存严格掌握保存生产菌种的条件严格控制生产菌落在琼脂斜面上的传代次数定期进行纯化筛选选育新菌种链霉素的生物合成假设途径