人工合成抗菌药(I)

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1、第四十三章人工合成抗菌药物第一节喹诺酮类quinolones人工合成第一代：萘啶酸，1962年第二代：吡哌酸第三代：1979年，诺氟沙星80年代：氟喹诺酮，广谱，口服有效，副作用较少耐药性少。第三代氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxaci

2、n)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)抗菌作用机制抑制DNA回旋酶（G-菌）抑制拓扑异构酶Ⅳ（G+菌）回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用；拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使DNA断开，形成负超螺旋。切口、封口活性耐药性产生原因A亚单位多肽

3、编码基因的突变使药物对其亲和力降低；细菌外膜蛋白的缺失使药物进入细胞减少；药物主动外排增高；存在交叉耐药性，故不能交替使用。氟喹诺酮类的共性1．抗菌谱广对需氧的G—杆菌，尤其铜绿假单孢菌有强大杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌效果。某些对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。2．口服吸收良好，体内分布广。尿药浓度高，适用于泌尿道感染的治疗。3．不良反应少，耐受良好。4．用途相似用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革兰阴性杆菌所致各种感染及骨、关节、软组织感染。临床应用泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星

4、与青霉素类首选用于淋病性尿道炎和宫颈炎呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选用于青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染肠道感染和伤寒：首选用于志贺菌引起的菌痢；氟喹诺酮类首选用于伤寒。不良反应可引起软骨组织损害不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，哺乳妇女应用时应停止哺乳。可引起中枢神经系统不良反应不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。光敏反应表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。胃肠道反应胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。心脏毒性可见QT间期延长、尖端扭转

5、型室性心动过速、室颤等。二、各种常用喹诺酮类诺氟沙星，norfloxacin(氟哌酸)为第一个氟喹诺酮类药。具有广谱、高效、可口服、安全及价廉等优点。对G+杆菌及G-杆菌都具有强大抗菌作用。临床上主要用于胃肠道、泌尿道感染。氧氟沙星，oloxacin(氟嗪酸)口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，抗菌作用强，不良反应少。环丙沙星，Ciprofloxacin(环丙氟哌酸)抗菌谱广，体外抗菌活性是目前应用的氟喹诺酮类中最强者。司帕沙星，Sparfloxacin新开发的长效品种。第二节磺胺类磺胺类

6、(Sulfonamides)是30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物，后来治疗地位逐渐被抗生素所取代。但自60年代磺胺增效剂甲氧苄啶（TMP）出现后，与磺胺药合用，在治疗流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。抗菌谱抑菌剂，抗菌谱广，对多种G+菌和G-菌、放线菌、衣原体和某些原虫有效，但对病毒、支原体和螺旋体无效。敏感菌有：化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌、放线菌、肉芽肿夹膜杆菌和沙眼衣原体等。作用机制抑制二氢蝶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成，阻碍DNA生成。磺胺药和PABA对二氢蝶酸合成酶的

7、作用是竞争性的，有量的关系；脓液和坏死组织中PABA含量高，能减弱磺胺类的抑菌效果。局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，也能降低磺胺类的疗效。人体能直接吸收利用外源性叶酸，所以人体叶酸代谢不受磺胺药的影响。影响因素耐药性细菌对磺胺药易产生耐药性尤其在用量不足，时用时停或疗程过长者更易发生。分为：永久的、不可逆耐药：通过随机突变、选择和质粒转移产生；获得耐药分类（1）全身感染用药（肠道易吸收类）：又根据t1/2的长短分为①短效（5~6h）：如磺胺异恶唑(SIZ)；②中效（10~11h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异恶唑(SMZ)；③长

8、效（＞24h）：磺胺对甲氧嘧啶（长效磺胺，SMD）、磺胺邻二甲氧嘧啶（周效磺胺，SMD`）。（2）肠道感染用药（肠道难吸收类）：如柳氨磺吡啶（SASP）；（3）局部感染用药（外用磺胺类）：如磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银(