病理生理学8细胞凋亡异常与疾病

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1、第八章细胞凋亡异常与疾病AbnormalCellApoptosisandRelatedofDisease裸鼠的结肠癌病理模型溃疡型胃癌癌细胞为什么会发生？HIVAIDS凋亡过程与调控凋亡异常与疾病概述细胞凋亡异常与疾病一、概述细胞凋亡异常坏死（Necrosis）凋亡（Apoptosis）细胞坏死特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应。一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏，钠、钾等离子沿着各自的浓度梯度进出细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死细胞凋亡

2、异常★由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。（programmedcelldeath，PCD）细胞凋亡Apoptosis细胞凋亡异常►凋亡细胞的主要变化细胞凋亡异常形态学改变生化改变凋亡时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体形态学特征细胞凋亡异常细胞凋亡异常■内源性核酸内切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性Zn2+抑制核酸内切酶活性■DNA片段化核酸内切酶核小体连接区降解，寡核小体片段（160～200bp的倍数）■钙超载Ca2+载体A23187B淋巴细胞内[Ca2+]↑诱导B细胞凋亡生化改变细胞凋亡异常■细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（

3、caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）★细胞凋亡与坏死的区别★————————————————————————————————————坏死凋亡1.性质2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点4.形态变化5.DNA电泳6.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化（180-200bp）电泳呈“梯”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性生理性

4、或病理性，特异性无有无———————————————————细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的生理意义确保正常发育、生长维持内环境稳定发挥积极的防御功能细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。细胞凋亡异常二、凋亡过程与调控凋亡信号转导：cAMP、Ca2+、神经酰胺凋亡基因激活凋亡的执行：DNase、Caspases凋亡细胞的清除细胞凋亡异常凋亡过程+受体cAMPCa2+神经酰胺凋亡诱导因素死亡信号凋亡相关基因激活DNase激活Caspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞信号转导基因激活执行凋亡凋亡细胞的清除细胞凋亡异常凋亡过程ⅠcAM

5、PCa2+神经酰胺凋亡相关基因激活信号转导细胞膜细胞核凋亡诱导因素+Dnase激活Caspases激活细胞凋亡异常死亡信号凋亡过程ⅡDNase激活Caspases激活凋亡细胞的清除凋亡执行细胞凋亡异常Table：凋亡的影响因素诱导性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射线、高温、强酸、细胞因子IL-2、NGF等强碱、应激、抗癌药激素ACTH、睾丸酮、雌激素激素和因子糖皮质激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制剂、EBV、病原体因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸细胞凋亡异常（一）凋亡信号

6、1.生理性凋亡信号2.病理性凋亡信号病理性凋亡信号诱导凋亡的环节：（1）氧化应激（2）死亡受体的激活TNF受体家族包括Fas、TNFR、DR3-5（3）线粒体结构与功能的改变膜电位↓（4）Ca2+参与Pr、磷脂、核酸分解酶的激活细胞凋亡异常（二）凋亡信号的转导2.死亡受体通路1.重温Caspases依赖的通路3.线粒体途径1.概念、分类、结构■概念Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase1-14)。细胞凋亡异常►细胞凋亡的信号传导（Caspases依赖的pathway）■Caspase信号通路分类上游（Caspase-2,-8,-9.-1

7、0）下游（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）▲Caspase（Ced-3亚家族）死亡受体通路线粒体途径大小亚基结合（二聚体）caspase活化（四聚体）■结构特点Pro-caspase：NH2末端结构域、20KD亚基、10KD亚基剪切ICE家族成员A：3类caspase蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；B：caspase-3的结构模型；C：caspase-3的活化过程2．死亡受体通路■死亡受体TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一类传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。■通路（pathway）细胞凋亡异常FasLDDPro-caspase-

8、8Caspase-8Ca