有机溶剂残留量研究规划-许真玉

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1、有机溶剂残留量研究规划性主讲人：许真玉国家食品药品监督管理局药品审评中心前言有机溶剂的分类药物中有机溶剂的引入确定何种溶剂需进行残留量研究的原则质量标准的制订和修订检测方法的建立及方法学验证常见问题分析需要关注的问题前言定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。研究的性质：杂质研究的范畴前言研究的发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。前言国内外主要相关指导

2、原则和文件ICHQ3c杂质：残留溶剂的指导原则FD：GuidenceforIndustry:Q3cImpurities:ResidualSolventsEMEA:PositionPaperonSpecificationfroClass1andClass2ResidualSolventsinActiveSubstances化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（起草中）前言国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多不规范之处原因：时间短、经验少、对总是本质认识不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导原则内涵领会不深刻本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题，使研究更科学、更规

3、范。有机溶剂的分类分类依据：允许日暴露量（permitteddailyexposure,PDE）定义：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天有机溶剂的分类类别毒性PDE第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外第二类溶剂有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性0.5-50第三类溶剂对人体低毒以上第四类溶剂没有足够毒性资料计算公式：NOEL×体重调整PDE=——————————F1×F2×F2×F4×F5LOEL×体重调PDE=——————————F1×F2×F2×F4×F5有机溶剂分类

4、有机溶剂的分类NOEL：no-observedeffectlevel不能观察到反应的量LOEL：lowest-observedeffectlevel能观察到反应的最低量体重调整：通常指成人体重F1：种属之间的换算系数F2：考虑到个体间的变异而引入的系数F3：短期的急性毒性相关的系数F4：与产生严重毒性相关的系数F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数有机溶剂的分类N-甲基吡咯烷酮（NMP）动物试验：怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppmNMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩结果：母体：未观察到的毒性仔鼠：体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义

5、，断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损有机溶剂的分类150ppm=(150×106L×99.13g/mol÷24.45l/mol)÷1L=0.68mg/L暴露量=0.608gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间=0.608mg/L×6÷24=0.152mg/LLOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.152mg/L×290L/天）÷0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1×F2×F3×F4×F5）=133.58mg/（Kg.天）×50Kg)÷(5×10×1×5×5)=5.3mg/天）有机溶剂的分类四氢呋喃动物试验：取雄性、雌

6、性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。结果：雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加雌性大鼠组：未发现致癌性雌性小鼠组：未发现致癌性有机溶剂的分类200ppm=(200×106L×72.10g/mol÷24.45l/mol)÷1L=0.59mg/L暴露量=0.59gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间=(0.59mg/L×6×5)÷24×7=0.105mg/LLOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.105mg/L×290L/天）÷0.425Kg=71.

7、65mg/（Kg.天）PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1×F2×F3×F4×F5）=71.65mg/（Kg.天）×50Kg)÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/天）药物中有机溶剂的引入根据研究对象具体情况分析有机溶剂的引入有机溶剂毒性确定何种有机溶剂需要进行研究研究方法的建立及方法学验证研究结果的分析及质量标准的建立药物有机溶剂的引入两个已知：通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究对象中可能存在的残留溶剂进行研究主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、三类溶剂药物中有机溶剂的引入研究对象：原料药/辅料、制剂原料药/辅