抗艾滋病药物研究进展

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1、抗艾滋病药物的最新研究进展药剂0901AIDS的蔓延1981年报道首例AIDS以来，全世界累积HIV感染者7000万人，2000多万人死于AIDS。2002年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为4200万。2003年新感染HIV的人数500万，95%来自发展中国家。死于AIDS的人数为330万。每年新感染人数呈指数上升趋势。1985年中国发现首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急剧增加，现有100多万人感染上HIV。10%的感染人群进入发病期。中国HIV感染人数排在世界第十四位，每年增加人数

2、排世界第一位。中国AIDS的概况HIV病毒的结构和复制HIV是RNA病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。2个单链RNA表面为双脂膜酶（RT，pH，Ig）结构蛋白（p24，p17，p7）糖蛋白gp120，gp41HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后

3、与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒

4、复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）C：蛋白水解抑制剂（PIS）D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物逆转录酶抑制剂NRTIsHIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆转录酶，RTIs就是阻断逆转录酶的活力，从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒的复制。NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA。NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的

5、邻近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半哀期长。核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs）通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosis(DDI)去羟肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他滨Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名)非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通用名中文名Nevirapine(NVP)奈

6、韦拉平Efavirdine(EFV)依非韦伦Delavirdine(DLV)地拉韦定蛋白酶抑制剂PIsHIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完整的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入。蛋白酶抑制剂（Proteaseinhibitor））通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韦（软胶囊或硬胶囊）Indinavir(IDV)印地那韦Ritonavir

7、(RTV)利托那韦Nelfinavir(NFV)奈非那韦Amprenavir(APV)安普那韦Lopinavir/ritonavir洛匹那韦/利托那韦融合抑制剂第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂—T20T20是一个合成的36个AA的多肽，其来源于gp41中的一段多肽结构（AA643-678）。作用机理：T20对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次/天。正在研发的融合抑制剂—T1249T1249是含39个AA

8、的多肽，体外活性比T20高10倍，正在Ⅰ期临床试验，是gp41抑制剂。gp41抑制剂—RPR103611，YK-FH312RPR103611和YKFH312都是三萜类化合物，它们有效地抑制HIV-1对T细胞的感染，有效浓度在10nM左右，确切的机理尚在研究中。gp120抑制剂当HIV表面的gp120与细胞接触时，要有CD4和协同受体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程。gp120抑制剂—Cosal