《罗素伐他汀钙》PPT课件

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1、罗素伐他汀钙目前效果最好，安全性好的降血脂药物，阿斯利康公司年销售额60亿$。项目组进行工艺研发，已完成数批中试生产。公司首家获得原料和制剂生产批件，于2008年上市销售。申请合成专利2项，其中一项获得国家创新专利二等奖。。未改进的合成路线简介母核合成1.异丁酰氯（中间体A1）的制备2.异丁酰乙酰乙酸乙酯（中间体A2）的制备3.异丁酰乙酸乙酯（中间体A3）的制备4.2-异丁酰-3-氟苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体A4）的制备5.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基硫代嘧啶-5-乙酯（中间体A5）的制备6.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基磺酰

2、基嘧啶-5-乙酯（中间体A6）的制备7.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶-5-乙酯（中间体A7）的制备8.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-乙酯（中间体A8）的制备9.〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基〕甲醇（中间体A9）的制备10.〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基〕甲醛（中间体A）的制备边链的合成1.1,3-丙酮二羧酸（中间体B1）2.1,3-丙酮二羧酸二乙酯（中间体B2）3-羟基戊二酸二乙酯（中间体B3）4.3-[(叔丁基二甲

3、基硅烷)氧基]戊二酸二乙酯（中间体B4）5.3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]环戊二酸酐（中间体B5）扁桃酸苄酯6.3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸扁桃酸苄基酯（中间体B6）6a:R1= OTBDMS,R2=H6b:R2= OTBDMS,R2=H7.(3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸-(R)-扁桃酸苄基酯（中间体B7）6a(3R,2R’)8.(3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸-1-甲酯（中间体B8）9.(3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]-5-氧戊酸甲酯甲氧基酸酐（中间体B9）10.(3R)-3-[(叔丁基二甲基

4、硅烷)氧基]-5-氧-6-三苯基膦庚酸甲脂（中间体B）对接1.[7-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（TM1）2.[7-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（中间体TM2）3.(+)-(3R,5S)-7-〔4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚酸甲酯（中间体TM3）4.(+)-(3R,5S)-7-〔4-（4-氟苯基）

5、-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚酸钠（中间体TM4）5.(+)-(3R,5S)-双[7-〔4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚酸〕钙（瑞舒伐他汀钙）(TM)改进后的路线边链的合成1.氧化卤代、酯化还原脱溴取代缩合选择性还原丙酮叉保护水解氧化母核的合成改进1.以对氟苯甲醛和异丁酰乙酸乙酯为原料，经前面介绍过的多步反应得到母核醇化合物卤代成膦化物对接Wittig反应脱保护水解、成钙盐