般毒性作用及其试验与评价方法1

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1、第六章一般毒性作用及其试验与评价方法毒性作用一般毒性作用（急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性）特殊毒性作用（致突变作用、致癌作用、致畸作用、遗传毒性）一般毒性作用(generaltoxicity)，也称基础毒性(basictoxicity)：是人和动物单次或反复接触食品毒物或有害因素后在躯体及靶部位所发生或表现出的急性或长期的一般性中毒症状、生理生化变化、组织病变及死亡现象。即毒物对动物机体产生的综合毒效应。根据毒物接触次数和效应发生时间长短，一般毒性作用可划分为急性毒性、（蓄积毒性）、亚慢性毒性和慢性毒性。第一节急性毒性作用及其评价一、基本概念。（P122）急性毒性（acutetoxici

2、ty）是指机体(人或实验动物)一次接触(或24小时内多次接触)受试物后，在短期内所产生的效应及反应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至死亡效应。观察时间：一般为7天，也可连续观察14～28天。‘一次接触’(P122)经口接触和各种方式的注射接触，“一次接触”，是指在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内；而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次接触”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程;此外，当化学物毒性较低时，需要给予动物较大剂量时，可在24小时内分多次给予，这时的急性接触即为“多次”。二、急性毒性试验目的1、测定和计算出急性毒性评价参数1927年Trevan引入了半数致

3、死量的概念来评价急性毒性，此后，该指标得到广泛应用，并成为急性毒性的主要指标。2、找出受试物的剂量-效应和剂量-反应关系3、为毒作用机制研究提供线索。急性毒性试验可以得到的毒性参数：①绝对致死剂量或浓度(LD100或LCl00)②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)③最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)④最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)或称为最大非致死剂量(MNLD)⑤急性毒性LOAEL(观察到有害作用的最低剂量)⑥急性毒性NOAEL(未观察到有害作用的剂量)急性毒性的下限参数，非致死性急性毒性作用为终点急性毒性的上限参数以死亡为终点通过病理组

4、织学和中毒症状观察等手段测定三、急性毒性试验设计要点1、实验动物的选择和要求品种、品系的选择健康状况：健康成年动物小鼠、大鼠测半数致死量，狗观察毒性反应。年龄：大鼠180-240g，小鼠18-25g（35-50日龄），家兔2-2.5kg，豚鼠200-250g，狗10-15kg。性别：雌、雄各半，雌性实验动物要求是未经交配和受孕的。各剂量组动物数：小动物数量为每组10只，大动物也应每组6只。2、剂量设计与分组根据受试物或其近似物的物理、化学性质选择与本实验相同动物物种或品系，相同染毒途径的LD50值作为参考值，选择剂量系列。一般分四组：高中低三个剂量组及一个阴性对照组3、确定实验动物染毒方

5、法：灌胃4、观察周期及观察内容观察周期：一般为14天或24h，但计算出LD50时应注明急性毒性试验的观察内容（P132）中毒出现的时间和症状死亡时间及死亡数→计算LD50剖检、生化及病理学检查毒代动力学分析啮齿类动物急性毒性试验主要的观察项目器官系统观察项目或中毒后的一般表现中枢神经系统和躯体系统行为：姿态改变、叫声异常。不安、活动增多或少动动作：痉挛、震颤、运动失调、麻痹、惊厥、强制性动作刺激反应：易兴奋，对外界刺激反应过敏或迟钝肌肉张力：强直，迟缓血液循环系统心动过速或过缓、心律不齐、血管收缩或舒张呼吸系统呼吸深缓、呼吸过速、喘息、张口和腹式呼吸胃肠系统恶心、呕吐、腹泻；便血、尿血、

6、大小便失禁，便秘；粪便不成型，呈黑色或灰色生殖泌尿系统阴户、乳腺膨胀、分泌物增多；阴茎突出、遗精；会阴部污秽有分泌物眼瞳孔放大或缩小，瞳孔对光反射；流泪，上眼脸下垂；眼球突出、充血，眼球震颤；角膜浑浊皮肤和被毛出现红斑、皮疹、水肿、坏死、脱毛、竖毛、松驰粘膜结膜或口腔中分泌物增多，充血、苍白、黄疸其它直肠或脚爪部皮肤温度降低或升高；姿势异常，消瘦等5、LD50的计算方法：（1）改进寇氏法P127改进寇氏法：计算简便，结果可靠。试验设计要求：组内动物数相等、组间剂量等比例设计、死亡率正态分布、最低剂量组死亡率<20%，最大剂量组死亡率>80%计算公式：logLD50=Xκ-i(Σp-0.5

7、)Xκ--最高剂量组对数值i--组距（相邻两组剂量对数值之差）Σp--死亡率总和（2）霍恩法优点：简单易行，使用动物少缺点：可信范围大，不够精确特点：每组动物数是固定的，每组4只或5只剂量是固定的，有两种系列：……10，21.5，46.4，100，215，464，1000…………10，31.6，100，316，1000，3160，……即每个剂量组之间的剂量差距只能是2.15倍或3.16倍应用程序：①确定每组动物数，一般大小鼠5只，家