JAK2突变与骨髓增殖性肿瘤研究进展

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1、JAK2突变与骨髓增殖性肿瘤研究进展摘要：骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPNs）是一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞不断克隆增殖所致的一组肿瘤性疾病的统称，病变多发生在多能干细胞水平。自从2005年ASH会议报告JAK2突变与MPNs的关系以来，JAK2突变的研究一直是近几年ASH会议的热点，本文就JAK2突变的研究进展作一综述。骨髓增殖性疾病（myeloproliferativedisorders，MPD）是一组以相对成熟的粒系、红系、巨核系细胞肿瘤性增殖为特征的疾病，19

2、51年由WilliamDameshek最先提出，包括慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia[具有费城染色体，BCR/ABL融合基因阳性]）、慢性中性粒细胞白血病（chronicneutrophilicleukemia）、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸性粒细胞增多综合症（chroniceosinophilicleukemiaandthehypereosinophilicsyndrome；CEL/HES）、真性红细胞增多症（polycythemiavera）、慢性原发性骨髓纤维化伴髓外造血（

3、chronicidiopathicmyelofibrosis[withextramedullaryhematopoiesis]）、原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia）、慢性骨髓增殖性疾病，未分类（chronicmyeloproliferativedisease,unclassifiable）[1]。2008年新修订的WHO分类中已将MPD改为骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPN），包括慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousle

4、ukemia[具有费城染色体，BCR/ABL融合基因阳性]），慢性中性粒细胞白血病（chronicneutrophilicleukemia），真性红细胞增多症（polycythemiavera），原发性骨髓纤维化（primarymyelofibrosis），原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia），慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指（chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecifiedCEL-NOS），肥大细胞增多症（mastocytosis），

5、骨髓增殖性肿瘤，未分类(myeloproliferativeneoplasms,unclassifiable)[2]。研究显示，多数MPN伴有酪氨酸蛋白激酶活性异常，已明确9号和22号染色体易位产生的BCR-ABL融合基因是CML发病的关键环节。但其他BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤研究进展相对缓慢，如CEL/HES的血小板源性生长因子受体A（platelet-derivedgrowthfactorreceptorA；PDGFRA）突变，8p12综合症的成纤维细胞生长因子受体1（fibroblastgrow

6、thfactorreceptor1；FGFR1）基因重排等。2005年Baxter等[3]几个研究小组几乎同时报道了有关JAK2基因突变在MPN发病中的作用，这一发现使得人们对BCR／ABL阴性MPNs（主要PV/ET/PMF）发病机制的研究取得了突破性的进展，成为近几年ASH会议的热点之一。本文就JAK2基因突变在MPN中的研究进展做一综述。一、JAK的分子生物学基础JAK即Januskinase，是一类非受体型酪氨酸蛋白激酶，分子量约（120-130）×103该家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，JA

7、K家族无跨膜结构域和Src同源结构域，有7个JH(Janushomology)结构域，其中JH1为激酶结构域，JH2为假激酶结构域（结构见图1[4]）。不同的受体与不同的JAK家族成员偶联。JAK2主要与红细胞生成素受体、生长激素受体、催乳素受体和粒细胞集落刺激因子受体等结合，通过信号转导因子和转录激活因子（signaltransductorsandactivatoroftranscription，STAT）调节细胞增殖。JAK/STAT信号转导途径可以促发带有酪氨酸残基的蛋白发生磷酸化，产生激酶活化的级联反应，并将

8、活化的信号传导给下游的其他分子，引发一系列基因和蛋白水平的变化。JH2JH1JH7JH6JH5JH4JH3假激酶结构域激酶结构域图1非受体型蛋白激酶JAKs的结构JAK2V617F突变发生于JAK2的假激酶区（JH2），617位密码子，在JAK基因14号外显子的第1849位碱基，鸟嘌呤被胸腺嘧啶替代（G-T突变）导致缬氨酸(V)被苯丙氨酸（F）