jak2 461单体型与骨髓增殖性肿瘤的遗传易感性研究

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1、东南大学硕士学位论文JAK246/1单体型与骨髓增殖性肿瘤的遗传易感性研究姓名：冯秀申请学位级别：硕士专业：临床医学指导教师：欧阳建2012-05-23摘要JAK246／1单体型与骨髓增殖性肿瘤的遗传易感性研究背景与目的：经典的BCR／ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括：真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。目前对MPN分子机制的研究主要集中在获得性体细胞突变JAK2V617F。近来对MPN患者全基因组关联性分析(GWAS)显示JAK2V617F突变并不是

2、随机发生的，而是多发生于一个特定的JAK2单体型，名为46／1单体型或GGCC单体型，rsl0974944(C／G)和rsl2343867(T／C)两个位点是该单体型的标签单核苷酸多态性位点(tSNP)。目前有关中国人口的46／1单体型研究很少。MPL突变是JAK2V617F阴性MPN常见的基因变异，目前尚未有该基因多态性与MPN关系的报道。基于此，本研究拟探讨：1、JAK246／1单体型是否为MPN的遗传易感因素，并比较JAK2V617F突变与46／1单体型的关系；2、JAK246／1单体型是否影响MPN患者的

3、外周血细胞水平；3、MPL单核苷酸多态性与MPN易感性有无关系。方法：运用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱(MALDI-TOFMS)技术对77例已知JAK2V617F突变状念的MPN患者和92例正常对照人口检测JAK246／1单体型的2个tSNP(rsl0974944、rsl2343867)和9个MPL单核=(j：酸多念性位点。采用卡方检验(x2)对基因型分布统计分析，并通过Logistic回归计算比值比(0R)及其95％可信区间(CI)表示MPN患病的相对危险度，对外周血细胞水平的分布采用单因素方差分析(AN

4、OVA)。结果：1．rsl0974944、rsl2343867的野生型(CC／TT)、变异纯合子(GG／CC)、变异杂合子(GC／CT)三种基因型分布频率在对照组均分别为60．4％、4．4％、35．2％，在整个MPN组分别为39．7％、22．1％、38．2％和39．7％、25．4％、34．9％；46／1单体型两个tSNP的基因型分布在两组间存在有统计学意义的显著差异(只0．05)：携带至少一个变异等位基因的个体(GC+GG／CT+CC)较野生型个体(CC／TT)患MPN的JxL险增加2．31倍，OR(95％CI)

5、分别为2．31(1．21-4．39)、2．31(1．2-4．47)；携带变异纯合子者患MPN风险增加7-9倍，OR(95％CI)分别为7．54(2．27—24．99)、8．9(2．69-29．42)。2．rsl0974944、rsl2343867野生型、变异纯合子、变异杂合子对应的基因分和频率在l东南人学硕：I：毕业论文JAK2V617F阴性组分别为58．6％、6．9％、34．5％和66．7％、8．3％、25．O％，在JAK2V617F阳性组为25．6％、33．3％、41．1％和23．1％、35．9％、41％。J

6、AK2V617F阴性组与阳性组间基因型分布的差异有统计学意义(尺0．05)；JAK2V617F阴性组与对照组间基因型分布不存在有统计学意义的显著差异(P>O．05)；JAK2V617F阳性组与对照组间基因型分布的存在显著差异(尺0．05)。3．对MPN中的ET患者单独进行上述对应分析：rsl0974944、rsl2343867野生型、变异纯合子、变异杂合子对应的基因型分布频率在JAK2V617F阴性ET组分别为56．5％、4．4％、39．1％和66．7％、5．6％、27．8％，在JAK2V617F阳性ET组为33

7、．3％、20．8％、45．8％和29．1％、25％、45％：JAK2V617F阴性ET组与对照组间基因型分布不存在有统计学意义的显著差异(P>O．05)；JAK2V617F阳性ET组与对照组间基因型分布的存在显著差异(尺0．05)。4．外周血细胞水平的单因素方差分析结果显示发生46／1单体型变异的患者较未变异的患者(CC／TT)白细胞平均水平升高(11．5608／11．5008VS15．3108／16．3779)，差异有统计学意义(PO．0

8、5)。5．9个MPLSNP位点未检测到突变等位基因或最小等位基因频率(MAF)极低，基因型分布不符合遗传平衡定律。结论：JAK246／1单体型是MPN的遗传易感因素；JAK246／1单体型变异携带率在JAK2V617F阳性的MPN患者中明显高于健康人群，而JAK2V617F阴性的MPN患者较健康人群JAK246／1单体型的变异携带率无明显区别。JAK246／1单体型变异的