复件无菌产品的风险管理

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1、无菌产品的风险管理主要内容无菌产品概述风险管理策略工艺过程无菌生产环境培养基灌装试验质量管理措施概述……整体目标是为患者始终提供安全并有效的产品任何产品质量缺陷都会产生严重的后果对于通过一个脆弱的途径进入人体的产品—如注射剂以及眼用制剂，产品的无菌性非常关键无菌产品定义为产品中不含任何活的微生物如果产品中存在微生物，微生物污染就可能会导致感染无菌产品风险控制原则附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其

2、它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）无菌产品的质量控制QC检验有局限性—特别是与取样统计学有关例如无菌检验不管是什么微生物，所有无菌检验结果符合要求实际只能够说明少量样品中未检测到污染这并不意味着整个批次都是无菌的因此，对于任何一批无菌的物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实只能用产品的无菌保证水平（SAL）指物品中存在活微生物的概率最终灭菌产品采用最终灭菌工艺，对完成密封包装的产品进行灭菌无菌保证水平不超过百万分之一（10-6）非最终灭菌产品采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品以培养基灌装零污染为目标，实际污染概

3、率低于1/5000（SAL10-4）QC检验尽管很重要，QC检验只是最终检查之一要保证产品的质量必须保证在受控的方式下持续制造产品需要良好的产品质量设计需要严格的生产过程控制需要验证、控制和记录所有流程确保没有出现任何差错……无菌产品的质量保证产品无菌保证无菌保证工艺与产品设计（产品质量源于设计）无菌保证管理体系灭菌工艺灭菌前微生物污染包装密封性灭菌设备灭菌工艺验证原料设备和生产过程生产环境生产时限质量控制系统内部质量审计供应商审计偏差管理变更管理CAPA质量评价培训人员防止二次污染最终灭菌产品工艺流程图0.22µm过滤检验放行原料WFI容器密封件压缩气体N2称量稀配灌装、加塞轧盖/密封灭菌

4、目检、贴签质检放行0.01µm过滤0.01µm过滤清洗C级区A级区D级区浓配清洗、灭菌0.01µm过滤检验放行原料WFI容器密封件压缩气体N2称量配液灌装、加塞/半加塞、冻干、压塞轧盖/密封灭菌目检、贴签质检放行0.22µm过滤0.01µm过滤清洗、灭菌C级区A级区D级区除菌过滤滤器B级区非最终灭菌产品工艺流程图主要无菌风险与控制方法-11-灭菌工艺设计灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的物理化学特性应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性通过确认和验证-12--lgSAL=F0/D-lgN0F0值与不同灭菌温度下的灭菌率灭菌温度℃灭菌率L1000.00

5、81050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59灭菌率：为达到相同的灭菌效果，任一温度下灭菌1分钟，相当于在121℃下的灭菌时间F0=灭菌时间×灭菌率100℃灭菌时1分钟，相当于121℃灭菌0.008分钟，即F0值为0.008分钟105℃灭菌40分钟时，F0约为1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位灭菌工艺的选择－欧盟灭菌工艺决策树能否121℃，15分钟湿热灭菌121℃，15分钟湿热灭菌是否能否采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6是

6、否能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌灌封是否-15-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物风险与控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控过滤前污染菌，监控每批灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥3原辅料管理主要包括：活性及辅助成分、WFIN2、压缩空气、活性炭、PH值调节剂……也应进行严格控制目标水平符合产品的内控质量标准可能出现的危害产品含量不符合要求（特别关注杂质含量超标）可

7、见异物超标灭菌前的微生物负荷超标包装材料管理玻瓶（输液瓶or安瓿）、塑瓶、多层共挤膜、胶塞、铝盖目标水平符合产品的内控质量标准可能出现的危害与产品相容其他危害与使用前是否处理相关包材处理前的污染程度超出清洗验证涵盖的指标范围可见异物超标灭菌前的微生物负荷超标物料的供应商审计通常采取风险评估的方式，制定供应商审计计划对于不同的物料（原辅料、包材）对于产品质量影响的风险不同，划分类别不同类别的物料采取不同的供应商