剂的无菌风险控制

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1、中药注射剂的无菌风险控制黑龙江省食品药品检验检测所杨利红2定义与分类中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成分，制成供注入人体内的溶液、乳状液及供临床使用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。定义与分类按工艺及产品剂型划分为：最终灭菌产品：大容量注射剂、小容量注射剂；非最终灭菌产品：小容量注射剂、注射用粉针及注射用冻干粉针等剂型。中药注射剂的特点中药注射剂特点无菌药品原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受自然环境的影响较大；成分多而复杂：会影响活性碳的吸

2、附能力，不能保证有效地去除热原；制备工艺复杂：提取、纯化成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。无菌药品无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。微生物的基本概念形体微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物（microorganism）。微生物的五大共性：1、体积小,面积大；2、吸收多,转化快；3、生长旺,繁殖快；4、适应强,易变异；5、分布广,种类多。微粒的基本概念微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分

3、子、原子、离子等以及它们的组合。在生产或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输液污染病。热原的基本概念热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。制药行业所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。灭菌与消毒的区别消毒（disin

4、fection）是指杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽孢的细菌或非病原微生物。用于消毒的药品称为消毒剂。灭菌（sterilization）是指杀灭物体上所有微生物及其芽孢的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。无菌药品生产中污染的来源无菌药品可能通过各种方式被污染无效的清洁规程可能会残留产品或清洁剂在设备上生产操作人员自身带来的污染人员可能会成为无菌区内最大的污染源无菌药品生产中污染的来源污染类型示例来源（举例）非活性（微粒）—金属斑点—服装纤维—玻璃屑—设备

5、—员工服装—外界空气—水供应无菌药品生产中污染的来源污染类型示例来源（举例）活性（微生物）—细菌—发酵菌—人员—工艺用水—外界空气—设备、工具—辅料、原料药无菌药品生产中污染的来源污染类型示例来源（举例）内毒素—来自某种（通常为水生）的细胞壁残渣—暴露一段时间之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置污染是可以控制的大多数污染可以通过如人流和物流的合理设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合员工培训，防护服和空气过滤等措施控制在一个可接受水平。无菌保证无菌药品生产的管理要点防止微生物污染防止热原和细菌内毒素的污染防

6、止产品中有异物或不溶性微粒装量准确影响无菌药品质量的主要环节注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂溶液配制操作注射剂溶液除菌过滤注射剂培养基灌装湿热灭菌操作与控制干热灭菌柜和除热原操作无菌操作区域更衣注射剂包装容器灌装与密闭操作注射剂检验和取样操作无菌保证只有有资历的人员穿合适的着装方可允许进入无菌操作区工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或手套有破损必须立即更换。人员无菌操作技术培训：只使用无菌器具接触无菌物料人员的移动必须缓慢、有目的应确保操作人员的身体处于单向气流之外。

7、应避免垂直操作打乱单向气流应避免在关键区域内说话人员*完成基础培训后，无菌操作人员还应定期参加在岗培训。*无菌技术和无菌制造人员的要求同样适用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员人员人员着装正确的洁净服尺寸不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性）穿戴未破损的洁净服不能戴珠宝、首饰不能化妆不涂指甲油（包括假指甲）不戴手表人员与无菌生产以下健康问题禁止进入无菌区域大面积开口的损伤或烧伤（伤风发热时的）唇疱疹严重的头皮屑皮炎、湿疹晒伤（起皮）真菌/细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎传染病人员与无菌生产数量人员数量应

8、该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定最大的人员数量。非生产人员的进入实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等。如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带领和监控。清洁与消毒所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消毒或灭菌在线清洁或在线灭菌状态标识避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆所以的员工都必须时刻按照SOP定义