合成抗菌药及抗病毒药

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1、第七章合成抗菌药及抗病毒药抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自从发现磺胺类药物和青霉素以来，抗菌药得到迅速发展。本章将讨论喹诺酮类、磺胺类、抗结核病药、抗真菌类、其他抗菌药及抗病毒类药物。学习要求授课内容学习小结重点难点学习要求掌握诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟肼的化学结构、理化性质及临床用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦的结构特点、理化性质及临床用途。学会认识这类

2、药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉喹诺酮类药物的发展、分类、作用机制和构效关系；熟悉磺胺类药物的基本结构和构效关系；学会认识药物的结构及疗效之间的关系。重点难点重点：掌握典型药物：诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟肼、盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。难点：典型药物的化学结构和结构特点。喹诺酮类药物和磺胺类药物的作用机制及构效关系。1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原

3、虫感染后提出1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质抗菌药指用抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等本章介绍药物喹诺酮类抗菌药磺胺类药物抗结核病药抗真菌药抗病毒药§第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents一、简介从1962年－1978年合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基3位羧基4位

4、酮基发现与开发喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性发现－萘啶酸1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。发现－吡哌酸继续进行结构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基能与DNA促旋酶B亚基相互作用，增加药物和促旋酶的亲和力发现－诺氟沙星20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-

5、菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系发现－环丙沙星对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性2、改善对G+菌的活性3、增加对厌氧菌的活性得到了更多活性更优的药物自1962年发现萘啶酸至今，已开发的本类药物约有50多种。其中最常用的有吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌谱广、活性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃的领域之一。吡哌酸

6、等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性。喹诺酮类药物的发展和分类按化学结构分类:萘啶羧酸类:萘啶酸吡啶并嘧啶羧酸类:吡哌酸喹啉羧酸类:环丙沙星等二、作用机制及构效关系本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入

7、到细菌内部，抑制DNA螺旋酶的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。据研究，细菌要存活，其DNA必需保持高度卷紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其DNA不能卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。本类药物为吡酮酸类衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本结构。1-位为乙基或乙基的生物电子等排体。3-位羧基和4-位氧是必须基团。5-位被氨基取代可使抗菌活性显著增强。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效。电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如

8、，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基团是电子等排体，-