医学ppt第章合成抗菌药及抗病毒药

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1、第12章合成抗菌药及抗病毒药抗菌药物：一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。细菌、病毒、真菌、寄生虫、支原体、衣原体、肿瘤细胞包括人工合成抗菌药和抗生素磺胺抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗真菌药物抗病毒药12.1磺胺类抗菌药及其增效剂开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说磺胺类药物对医药的两大贡献磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺发现-磺胺早在1908年德国化学家就合成了对氨基苯磺酰胺---仅作为合成偶氮染料的中间体发现-百浪多息1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）--可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染--次年报告了用百浪多息治疗由链球

2、菌引起败血症的第一个病例为克服百浪多息水溶性差，毒性较大的缺点，开发了可溶性百浪多息，取得较好的治疗效果偶氮基团是药效基团？没有磺酰胺基的偶氮化合物无效；无论是百浪多息还是可溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内显效从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺推断百浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺，而产生抗菌作用对氨基苯磺酰胺在体内体外都有抑菌作用发现-磺胺的飞速发展(第一阶段)至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用---磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等---由于磺胺嘧啶在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地发展

3、(第二阶段)20世纪40年代青霉素开始应用于临床，影响了磺胺类药物的研究。但随着青霉素耐药、过敏和不稳定等缺点的出现，磺胺类药物的研究再度受到人们的重视，出现第二次研究高潮。长效和中效磺胺类药物从副作用发现新药利尿药降血糖药氢氯噻嗪甲苯磺丁脲新进展磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶建立磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用PABA是体内合成叶酸的原料叶酸为微生物生长中必要物质，构成体内叶酸辅酶的基本原料竞争性拮抗磺胺类药物能和PABA竞

4、争性拮抗,分子大小和电荷分布极为相似的缘故选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢–人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取PABA微生物对磺胺类药物都敏感–微生物靠自身合成PABA–一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或非竞争与体内特定的酶(如二氢叶酸合成酶)作用，抑制酶的催化作用，或干扰基本代谢物的利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长致死合成举例5-氟尿嘧啶(设计分子)尿嘧啶(基本代谢物)酶合成的核酸，“掺了假”无正常功能从而发挥抗肿瘤作用正常核酸抗代谢物的设计多采

5、用生物电子等排原理代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟磺胺嘧啶的理化性质酸碱性钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀，在稀盐酸、强碱中溶解芳伯胺的性质磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银–具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌–用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺嘧啶的临床应用由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地，至今仍作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使用。磺胺甲噁唑4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。多与抗菌增效剂TMP(甲氧苄

6、啶)合用，称为复方新诺明磺胺类药物的构效关系氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用单取代活性增强，一般为杂环取代，如嘧啶、噻唑等，双取代丧失活性其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失氨基游离或潜在的游离氨基有活性磺胺类药物的毒副作用：泌尿道损害：在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿中析出结晶，引起结晶尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。预防措施：多饮水；加服NaHCO3过敏反应：外用易发生药疹、皮疹、皮炎3.血液系统反应：长期应用抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。4.神经系统反应：少数人出现头晕

7、、头痛、乏力等近年，由于新型抗生素和喹诺酮类药物的迅速发展，磺胺类药物的毒副作用成为突出问题，使临床应用受到明显限制。目前磺胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感染，如磺胺嘧啶、磺胺，并与抗菌增效剂制成复方使用。目前，具有磺酰胺结构的降糖药和利尿药作为磺胺类药物的主要用途。但由于磺胺类药物的出现创造了代谢拮抗理论，这类药物在药物化学发展史上具有重大意义。抗菌增效剂与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶(TMP)甲氧苄氨