双胍类和糖苷酶抑制剂的有效性和安全性

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1、双胍类和糖苷酶抑制剂的有效性和安全性解放军总医院老年内分泌科1良好中等差血糖（mmol/L）空腹非空腹HbA1c(%)血压（mmHg）BMI(kg/m2)男女4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80<25<24<7.0<106.5-7.5<140/90<27<26>7.0>10>7.5>140/90≥27≥262型糖尿病的控制标准(2002)(1)2良好中等差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)<4.5<1.5>1.1<2.5≥4.5<

2、2.21.1-0.92.5-4.4≥6.0≥2.2<0.9>4.52型糖尿病的控制标准(2002)(2)1.血浆葡萄糖2．根据各国各地区人群的正常范围来定3．老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖＜7.8mmol／L，餐后2小时血糖＜11.1mmol/L4．妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmol／L以下34双胍类药物的安全性与有效性5双胍类1957年问世最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致命性乳酸性酸中毒，70年代在发达国家停用。现世界上主要用二甲双胍6格华止®50年（1957-2007）19501960

3、19701980199020002010全球医生支持率临床首次使用1957DPP研究2002格华止®在美国批准上市1995UKPDS研究19982005IDF指南推荐2005Cochrane综述推荐7二甲双胍药物动力学生物利用度50~60%,主要由小肠吸收,食物延缓其吸收小肠吸收时间0.9-2.6h血浆半衰期1.7-4.5h不与蛋白结合在尿中以原型排出，12h内清除90%8葡萄糖合成胰岛素糖尿病基因脂肪因子炎症高血糖游离脂肪酸其它因素B细胞功能障碍糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪酸血糖Stumvolletal.

4、Lancet2005;365:1333-1346格华止主要作用格华止作用弱格华止作用弱格华止的作用机制9葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止®AMPK活性甘油三酯格华止®作用机制－－生化水平药理作用抗高血糖药物对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周围组织对G

5、S的摄取和利用减少胃肠道GS的吸收抑制肝、肾的糖异生增加胰岛素的敏感性降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）11其他作用：减少肥胖T2DM心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展12降血糖幅度单用：空腹血糖↓20%以上餐后血糖降低更明显与SU联用：再降低20%HbA1c：下降1%-2%13二甲双胍较二代磺脲类药物明显减少低血糖发生的风险ShariBolen,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.SU：二代磺脲类；Met：二甲双胍；TZD：噻唑烷二酮；Re

6、pag：瑞格列奈14UKPDs格华止治疗的低血糖发生风险较低05101520253035所有低血糖2-4级低血糖低血糖年发生率（%）二甲双胍饮食磺脲类基础胰岛素基础+餐时胰岛素JournalofDiabetesanditsComplications, 2006;20(:395-40115格华止与肾脏功能代谢不在肝脏代谢清除12小时内药物的90%以原形从肾脏,通过肾小球滤过及肾小管分泌而清除16格华止不导致肾脏受损害肾安全性高051015202530血清肌酐尿蛋白与基线比较的变化率（%）停止二甲双胍治疗继续

7、二甲双胍治疗n=198n=195P=NSP=NSRachmaniR,etal.EurJInternMed.2002;13:428–433.393名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停止使用。观察4年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异。基线时平均血清肌酐值163±7μmol/L）17二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见作者观察时间患者数目国家/地区乳酸酸中毒病例数Sulkinetal.3月89英格兰南安普敦0Holsteinetal.3.5年30

8、8德国利帕0Emslie-Smithetal.3年1847苏格兰泰赛德区1Horlenetal.9月100美国北卡罗莱纳州0Calabreseetal.6月204美国匹兹堡0KennedyandHerman4838美国未指出Rakovacetal5年4401奥地利未指出HolsteinandStumvoll,Diabetologia200518Cochrane权威综述2006年荟萃分析Authors’Conclu