动脉硬化不稳定性斑块的发病机制及治疗进展董波讲

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1、动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及治疗的热点问题山东省立医院心内科：董波博士本文学术指导:上海第二医科大学附属仁济医院黄定九教授西安2005-9-13号学术会动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及热点问题（从内皮保护到稳定斑块)一内皮细胞功能与斑块不稳定性AS是一种慢性炎症疾病斑块不稳定性的病理基础斑块不稳定性发病机制五中西医治疗AS及稳定斑块的进展血管病变—AS及斑块不稳定性研究的四个热点问题一.EC是AS发生的基础与前提早期发病机制的问题:强调EC功能异常重要性AS是一个以VEC损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程。.（一）血管内皮细胞的功能1调节血管舒张功能2抗炎症功能及

2、抗黏附功能3调节脂蛋白代谢4抗凝功能年龄：年龄增长是内皮功能失调的独立危险因素，男性40岁、女性55岁以后开始出现血流介导的内皮功能减退。内皮功能障碍危险因素性别：雌激素雌二醇对内皮功能不全有逆转作用。使一氧化氮产生显著增加。抑制内皮细胞黏附分子表达抑制SMC细胞增殖循证医学证据：内皮功能障碍危险因素肥胖：1中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细胞产生氧化自由基增加2脂肪细胞分泌炎症因子3脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多内皮功能障碍危险因素吸烟：雪茄烟可引起ICAM－1，E一选择素及VCAM－1表达高血压：内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础内皮功能障碍危险因素糖尿病：就是心血管疾病

3、1氧化应急概念：高血糖刺激血管细胞，产生氧自由基2糖基化血红蛋白等代谢产物内皮功能障碍危险因素代谢综合症两大热点内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生炎症反应、内皮损伤2型糖尿病IGT高胰岛素血症b-细胞失代偿微血管并发症中心性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常内皮损伤最新危险因素：(ATPIII危险因素分层)主要，独立的危险因素生活方式危险因素新兴的危险因素生活方式危险因素肥胖（BMI≥30，我国≥28）缺乏体力活动致动脉粥样硬化性饮食新兴的危险因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量异常脂质核单核细胞侵入内膜,变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞早期斑块形成激活的

4、巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞迁入内膜迁移入的平滑肌细胞从有可伸缩性变为修复型内皮损伤最重要进展：LOX-1近年心新发现的内皮受体植物血凝素样OX-LDL受体重要意义—内皮细胞最早标志物二AS是一种全身炎症性疾病1.炎症不仅限制在某一个犯罪血管,而且在其他血管弥漫性的分布.抗炎治疗基础2循证医学的证据3抗炎症治疗的概念：4炎症的诱因及炕炎症的方向：M三斑块稳定性与斑块不稳定性的概念提出不稳定斑块是急性冠脉综合症及缺血性脑足中的基础问题提出的过程？？冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片不稳定性斑块与临床事件关系1传统概念:斑块逐渐增大,狭窄,消退斑块是重点2现代概念

5、:斑块稳定与否;ACS病理发现不稳定性斑块与稳定性斑块的区别脂质核外膜外膜脂质核不稳定性斑块的特点斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。平滑肌细胞少。纤维帽薄,纤维帽易降解质脂核大动脉粥样硬化示意图（斑块）“血管内水饺”炎症稳定性斑块的特点斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）.平滑肌细胞多。纤维帽厚,纤维帽不易降解质脂核小稳定性斑块MM四斑块不稳定性发病机制(一)基质金属蛋白酶(MMP)导致斑块不稳定性的机制(二)炎症（巨噬细胞）导致斑块不稳定性的机制(三）冠脉痉挛MMP导致斑块破裂的机制MMP分类(1)胶原酶MMP-1(2)明胶酶，分为MMP2

6、(72KD)和MMP9(95KD(3)基质分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MT—MMPs)，MMP的作用：降解纤维帽MMP导致斑块的不稳定性的证据Shah等将取自于人的主动脉与颈动脉斑块的纤维帽与单核细胞共同培养，发现巨噬细胞能分泌MMP，并能降解胶原蛋白，表明MMP具有分解纤维帽的功能，从稳定性心绞痛到不稳定性心绞痛的各个阶段，炎性细胞明显增多，MMP的表达及活性亦明显升高，AICS的病人血清及单核细胞分泌MMP的活性亦明显升高。Zymorgrphy测定活性巨噬细胞导致斑块不稳定机制(1)巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解细胞

7、外基质，使纤维帽变薄。（2）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表达，加重斑块内局部炎症反应。(3)巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化LDL变为ox-LDL。（4）MC在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII可刺激SMC产生IL-6、刺激EC产生粘附分子。总之:目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是导致斑块不稳定的主要原因其他炎性细胞与斑块不稳定性关系Ｔ淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC调亡SMC:分泌MMP2MMP