内分泌及代谢疾病的

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1、第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制9/7/20211第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例9/7/20212第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制9/7/20213一、内分泌系统的进化内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一

2、9/7/20214内分泌系统构成内分泌腺体上皮组织的内分泌细胞组成内分泌腺体发育来源内胚层、中胚层和外胚层9/7/20215不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层内胚层肽类和氨基酸及其衍生物中胚层脂类9/7/20216激素作用特点以神经分泌形式为主长距离作用负责个体内器官间的调整9/7/20217二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素诱导细胞分化的信号细胞表面分子,如Notch等细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等细胞对诱导信号的应答反应主要是通过转录因子实现9/7/20218垂体Pax6，paired

3、boxgene6垂体特异性转录因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂体发育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box转录因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1肾上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）D

4、AX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的内分泌发育相关转录因子9/7/20219胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图9/7/202110三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径2.需经过多层次翻译后修饰糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等9/7/202111部分激素原的翻译后修饰9/7/2021123.在细胞内精确的定位和分泌过程

5、新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外9/7/202113激素合成后分泌机制示意图9/7/2021144.激素分泌与合成调节的协调外环境信号的改变↓细胞内的信号转导网络↓细胞基因表达调控相关分子的活性↓控制激素的合成9/7/202115四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统疾病病因激素自身的结构和含量异常靶细胞的敏感性异常9/7/202116激素分子结构和含量异常可能原因原因可能引起的表型变化激素自身的基因突变基因编码区突变基因调控区突变蛋白质改变：激素活性升高或降低激素分子大小

6、改变激素细胞内定位改特异性转录调控因子的异常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相关分子的异常激素细胞内定位改变、激素分泌障碍激素稳定性增强或下降mRNA异常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小异常mRNA稳定性降低或提高9/7/202117激素靶细胞敏感性异常种类相关分子种类功能变化受体受体数目的增加、减少或缺如受体结构异常导致亲和力下降或增强细胞内信号转导分子各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因子、细胞骨架蛋白等活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳

7、定性增强或下降细胞效应相关分子能量代谢酶类、细胞周期调节因子、核酸和蛋白质合成体系分子、细胞存活与凋亡调节和效应分子、离子通道活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降9/7/202118第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致9/7/202119侏儒症部分代表性分子异常类型致病基因突变类型突变效应遗传方式I型垂体性侏儒症GHGH基因缺失、GH基因剪接位点突变GH水

8、平低下散发或常染色体隐性II型垂体性侏儒症GH受体第8外显子缺失、R43X点突变、其他点突变细胞对GH无反应、血中IGF水平降低常染色体隐性、常染色体显性III型垂体性侏儒症PIT1转录因子点突变、移码突变、基因剪接位点突变联合垂体激素低下常染色体