肝素的抗凝机制及临床相关问题

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1、万方数据l些压至茎!!!!!至!旦塑旦墨!!堂竖!!塑曼!i!!!!!生!坚!壁P!!巴!!!垫!!!!!!!尘!!!!堕!：!!肝素的抗凝机制及临床相关问题史旭波，胡大一(首都医科大学附属北京同仁医院心脏中心，北京100730)关键词：血栓形成；肝素；血小板活化；凝血中围分类号：R973．2文献标识鹤：A文章编号：1004—583X(2007)18—1293—03血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个

2、强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。普通肝素是临床上最常使用的抗凝药物之一。1概述肝素是一种从动物体内得到的硫酸化多糖，存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中，是临床上应用最广泛的抗凝药物之一。早在1916年，美国学者McLean发现从动物肝脏中提取出的一种物质可以使凝血时间明显延长，两年后这种有抗凝作用的物质被称为肝素。20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素本身不能直接灭活凝血因子，肝素的抗凝活性是通过一种血浆辅助因子来实现的。1968年，Abildgaard将这种辅助肝素的

3、因子命名为抗凝血酶Ill(ATⅢ)，现在一般称为抗凝血酶(AT)。20世纪70年代后肝素抗凝的机制逐渐被人们所认识。2肝素的抗凝机制肝素能够与AT结合，催化灭活凝血因子IIa，Xa，IXa，Ⅺa和Ⅻa，这是肝素抗凝作用的主要机制。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子(Ⅱa、Xa、Ⅸa和Ⅻa等)失去活性，在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可阻和AT的赖氨酸部位结合，使抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000～2000倍。

4、肝素和AT结合后可以．血栓专栏．脱落参与再利用。肝素的分子结构差异较大，相对分子质量从3000～30000不等，平均15000(约45个单糖结构)，肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合AT，因此只有那些台有特殊戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。进入体内的肝素的分子仅有]／3左右包含特殊的戊糖结构(称高亲和力肝素)，杂2／3在治疗浓度下抗凝作用微弱，但在高于治疗浓度时，高亲和性的肝素和低亲和性的肝素可通过与肝素辅助因子Ⅱ结合，催化灭活凝血因子IIa。肝素一AT复合物能够灭活许多凝血因子，其中Ⅱa和Xa最易受抑制。但肝素一AT复合物灭活Ⅱa和Xa的机制有所不同。肝素、A

5、T和Ⅱa因子只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖u，相对分子质量要大干5400。而相对分子质量小于5400(少于18个糖U)的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活IIa因子。而灭活Xa因子，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Xa因子结合，不需要形成肝素、AT和Xa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求，因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Xa因子。普通肝素相对分子质量范围3000～30000，绝大部分在5400以上，既可以灭活Xa因子又可以灭活Ⅱa因子，抑制Xa因子和lIa因

6、子的比值约1：1。而低分子量肝素相对分子质量范围1000～10000，平均4500左右，大部分在5400以下，因此灭活Ⅱa因子的能力明显降低，抑制Xa因子和IIa因子的比值约为2～4：I，抑制Ⅱa因子能力的降低导致低分子量肝素抑制接触性血栓的能力降低。肝素激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血园子Ⅱa，这是肝素抗凝的另一个机制。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅日子Ⅱ介导的Ⅱa因子的灭活也是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖U(相对分子质量万方数据!些压董茎!!!!!至!旦塑旦墨!；鲞墨!!塑曼地!塑!!!!坚：塞坐!里!竺!!!垫!!!!盟!!!

7、型!：!17200阻上)。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物(TFPI)的释放，TFPI与因子Xa结合并灭活Xa，形成TFPI／因子Xa复合物，该复合物内的TFPI然后灭活与组织园子结合的因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成，可能是肝素类药物预膀血栓形成的主要机制，越来越受到人们的重视。肝素的抗凝活性和清除速度受到链长度的影响。高分子量的片段较低分子量的片段从循环中清除更快，使低分子量的片段积聚增加，抗Ⅱa／Xa比值下降。在体外，肝