肝素的作用机制和抗凝监测

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1、万方数据132医药与保健2009年第17卷第3期中旬版JMedicineandHealthCareMarch2009，VollT,No．3肝素的作用机制和抗凝监测杨学勇，刘迎龙(中国医学科学院阜外心血管病医院，北京100037)【摘要】肝素于1916年从肝脏制备而得名。要求快速的抗凝时，肝素是目前应用最为广泛的抗凝药物。低分子量肝素(LMWH)由于其安全、方便、有效和副作用小等特点正逐渐取代标准肝素(UFH)而成为主要的抗凝药物，但是低分子量肝素因为缺乏特异的拮抗剂，标准肝素至今仍发挥着重要的作用。在利用肝素进行治疗和预防时，抗凝监测是非常重要的。

2、【关键词】肝素；抗凝检测【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章m号"]1004-8650(2009)03-132-031概述肝素于1916年从肝脏制备而得名。要求快速的抗凝时，肝素是目前应用最为广泛的抗凝药物。低分子量肝素(LMWH)由于其安全、方便、有效和副作用小等特点正逐渐取代标准肝素(UFH)而成为主要的抗凝药物，但是低分子量肝素因为缺乏特异的拮抗剂，标准肝素至今仍发挥着重要的作用。在利用肝素进行治疗和预防时，抗凝监测是非常重要的。2肝素的化学特性和作用机制肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肺、

3、心、肝和肌肉组织中更为丰富。I临床所用的肝素是从猪或牛的粘膜组织中提取的。肝素是一种由不同分子量组分构成的混合物。分子量为5000-35000D。目前临床所用的标准肝索的平均分子量约为13000—15000DIl叫。一般将分子量小于7000D的肝素称为低分子量肝素。由于制备方式的不同而产生不同的LMWH。LMWH主要的生物学活性的不同取决于其分子量的分布。目前使用的LMWH的分子量约为3000—5000D。标准肝素和LMWH都含有对抗凝血酶III具有高亲和性的特异的戊糖序列。而二者的区别只是所含单糖链数量的多少，由此产生不同的生物特性。标准肝素和L

4、MWH口服均不能被吸收，必须注射。标准肝素进入血流后与许多血浆蛋自和细胞结合，导致其生物利用度降低、发生肝素抵抗和应用固定剂量时个体抗凝活性的不同；同样抗凝效果时比LMWH更易引起出血；易产生血小板减少症和骨质疏松症等副作用。标准肝素通过饱和与非饱和两种方式清除[41。LMWH与标准肝素的药物代谢动力学不同。这是由于它们分子量小，缺乏饱和清除方式，主要靠肾脏清除，使LMWH很高的生物利用度和抗凝效果稳定和延长而相对固定的半衰期。肝素在体内和体外都有抗凝作用。其抗凝作用主要是由抗凝血酶III介导实现的[54)1。LMWH和标准肝素的抗凝活性均取决于是

5、否含有特定的对抗凝血酶IⅡ高亲和性的戊糖序列和单糖链数量(含有特异的戊糖序列)的多少。3肝素的抗凝监测意义肝素是临床上应用最为广泛的快速抗凝药物，在抗凝的同时有诱发出血的风险。抗凝监测是肝素治疗中的关键步骤。标准肝素分子的糖链长，分子量大，进入血液后部分和血浆蛋白、内皮细胞等结合而失去抗凝作用，只有部分和抗凝血酶III等结合起抗凝作用。标准肝素是通过饱和与非饱和两种机制被清除的。由于饱和清除方式．导致标准肝素在治疗剂量时抗凝强度、抗凝持续时间和剂量并不是线性关系，出现明显的剂量依赖的半衰期增长。一次25IU／kg时半衰期是30分钟，一次1001U／

6、kg半衰期是60分钟，一次400IU／蛀半衰期是150分钟19-“l。标准肝素的药代动力学与药效学均不稳定。个体差异较大，临床应用必须进行抗凝活性的监测。标准肝素的抗凝效果通常用AFVl"(活化部分凝血活酶时间)和ACT(激活全血凝固时间)监测。LMWH主要通过肾脏排泄，有着相对稳定的药代动力学和药效学。在许多情况下，临床应用LMWH可能并不需常规监测。先前进行的许多大型临床试验也证实了这种观点，不进行抗凝监测的LMWH与APIT监测调整剂量的标准肝素相比．两者有着相似的临床疗效和安全性f121。目前常用抗Xa因子活性检测来对LMWH进行抗凝监测。

7、4肝素抗凝的监测方法常用的监测方法有API’I'、ACT和抗Xa因子活性检测。APIT检测内源性凝血途径是否正常的一种常用方法，对肝素水平在0．1一lIU／ml时非常敏感。因而对肝素在静脉血栓、不稳定型心绞痛和心肌梗塞应用时的监测非常有效。当肝素作为小剂量预防血栓时。不必监测^Prr。而对高危的病万方数据医药与保健2009年第17卷第3期中旬版]MedicineandHealthCareMarch2009，V甜J7’No．3133人进行预防静脉血栓时，应当进行监测，剂量应当调整使得AIyl陌达到正常值的1．1一1．2倍。ACT是另一种重要的抗凝检测

8、方法。与ACT(激活全血凝固时间)相比，胛有它的局限性。在肝素浓度水平超过llU／ml时，AVIT常显示为过分延长，与肝素