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1、从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物北京大学人民医院心内科孙艺红凝血系统及抗凝治疗靶点AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175内源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物组织因子途径抑制物多靶点抗凝药肝素类单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的发展历程单靶点、直接、有效、安全、方便1930
2、s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂肝素类凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物40年代华法林进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶
3、抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜蓿而出血，KPLink从中提取出香豆素1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市1954年华法林被批准用于临床“住手！我能再试试华法林吗？”华法林—曾经的“毒药”凝血因子ⅡⅦⅨⅩ活化并结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2
4、.K-reductase-warfarin相对抵抗蛋白S蛋白C7华法林抗凝作用机制肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶－磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒基因P450CYP2C9凝血因子Ⅸ前肽（1.5％）因子Ⅸ叶绿醌中草药因治疗急诊住院的药物NEnglJMed2011;365:2002-12华法林的利弊有效（当INR最佳时）,口服,无肝素诱导血小板减少症风险给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢治疗窗狭窄与食物和药物相互作用
5、多出血并发症优点不足香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂肝素类凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物80年代低分子肝素进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT肝素类抗凝药物AlphagranulesPF-4FcgRIIa肝素片段2
6、002年磺达肝癸钠进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT磺达肝癸钠与肝素比较ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150
7、;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175香豆素类：华法林间接凝血因子抑制剂依赖体内的抗凝血酶，间接抗凝诱发HIT的风险（磺达肝癸钠除外）随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强常用抗凝药物2004年口服直接凝血酶抑制剂1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素
8、静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1ratio）依赖AT新型口服抗凝药物TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdrabiotaparinuxRivaroxabanApixabanDarexabanEdoxabanBetrixabanDabigatranORALPARE
