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1、真实世界研究的方法与实践1从大型研究结果引出的思考SymplicityHTN-1是首个肾交感神经消融（renalsympatheticdenervation,RSD）治疗高血压的临床研究[1],45例难治性高血压患者接受了RSD治疗,结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低,术后1个月显著降低。随后,该研究进一步扩大样本量至153例,随访2年结果显示,患者血压水平有明显的下降[2]。最终3年的随访结果显示[3],术后12个月、24个月、36个月,患者血压分别降低27/12mmHg、30/13mmHg、32/14mmHg。术后随访1个月、6个月、1
2、2个月、24个月、36个月时,分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10mmHg以上,提示部分患者可能存在延迟起效。虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性,但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚,因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。为解决HTN-1试验设计的局限性,2010年SymplicityHTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计[4],106例难治性高血压患者按1∶1比例随机分组,一组接受导管消融术和常规降压药物治疗,另一组仅接受降压药物治疗。6个月随访时,与基线血压水平相比,手术治疗组血压下降32/12mmHg
3、,药物治疗组血压无明显改变,两组间平均血压差为33/11mmHg,存在明显差异。随后,该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗,再随访6个月后平均收缩压显著下降（24mmHg）[5]。此项随机试验证实了以前的研究结果,但也同样有局限性。第一,样本量相对较小。第二,随访时间有限。第三,继发性高血压筛查有限,患者用药依从性不可控。第四,以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚。第五,顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六,患者不设盲故不能排除安慰剂效应。基于以上理由,SymplicityHTN-3多中心试验于2011
4、年开展[6]。该研究为单盲、随机、对照研究,入选530名难治性高血压患者,随机分为RSD组和单纯药物治疗组（按2∶1比例随机分组）,主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化,次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化,主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率。该试验设有非常严格的入组标准,排除首次动态血压评估平均收缩压<135mmHg的患者,同时,对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压。此外,所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。然而,出乎意料的是,试验没有达到最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相
5、关事件发生,但受试者的收缩压未曾持续性下降。这是一个让人意外的结果,但底特律医学中心医学博士CindyGrines说：“我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成”。随机对照临床试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准,用于临床医学研究已有50多年的历史。RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组,在同一条件下,同期按预期方案给予干预措施和观察,对试验结果进行测定和评价。RCT的严谨设计可以避免研究中可能存
6、在的选择性偏倚和测量性偏倚,确保研究结果的真实性,是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一。RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果,尚不能代表临床实践中的真实状况。此外,RCT常涉及到医学伦理学问题;观察时间很有限,有时不可避免地出现过多的失访、退出、沾染或干扰影响研究结果事件;不能满足不同危险度个体的循证治疗;甚至某些疾病无法实施RCT（如手术治疗与非手术治疗比较）。那么我们是否会有更好的选择来进行临床研究呢?2随机对照试验和真实世界研究真实世界研究（realworldstudy,RWS）起源于实用性临床试验,是指在
7、较大的样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）基础上,根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施,开展长期评价,并注重有意义的结局治疗,以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性,1993年Kaplan等[7]首次在论文中使用。其涵盖的范围较随机对照试验更宽,除治疗性研究外,还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。针对严格的解释性RCT纳入人群限制较多用药条件控制严格,使得研究结果的内部真实性较高,外部真实性却较差,研究结果的实际应用推广受限等问题,国际上在实用性RCT的基础上,提出了真实世界研究的概念和方法,通过“真实世界样本”来反映真实世界总体,最初
8、主要用于对药物临床不良反应的监测,就某药物在现实临床中监测到的不良作用,采用药物流行病学分析方法,辨别是否属于该药的不良反
