《药设计与开发》PPT课件

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1、第十三章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery第一节药物的化学结构与生物活性的关系1第二节　先导化合物的发现2第三节先导化合物的优化3第四节定量构效关系4主要内容第五节计算机辅助药物设计5新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（newchemicalentities，NCE）。NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。新药发现（drugdiscovery）通常分为四个阶

2、段——靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段。新药开发（drugdevelopment）是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure–activityrelationshipsofdrugs药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemicalproperties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribu

3、tion）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。第一节药物的化学结构与生物活性的关系structure–activityrelationshipsofdrugs一、理化性质与生物活性（physicochemicalpropertiesofdrugsandtheirbiologicalactivity）药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。理化性质是指一个分子所包含的官能团对

4、其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。1．脂水分配系数与生物活性脂水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP＝∑π（fragments）。P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，

5、脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。2．酸碱性与生物活性人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指

6、数pKa和介质的pH决定。如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。例如，巴比妥酸（barbitalacid）的pKa为4.12，在pH7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。酸共轭碱8.0＝7.4+log[酸]/[碱]0.6＝log[酸]/[碱]

7、100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1酸形式百分比＝（3.16/4.16）×100＝79.9%一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH，这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。二、药物-受体相互作用（drug-re

8、ceptorinteraction）根据药物在体内的作用方式，把药物分为：结构特异性药物（structurallyspecificdrugs）结构非特异性药物（structurallynonspecificdrugs）。