《药物设计原理》PPT课件

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1、第三章药物设计的原理与方法TheprincipleandmethodsofnewDrugdesign拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药原理2021/7/15先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体先导物的优化方法在前章已作了部分介绍，多数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以认为是先导物的优化2021/7/15利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物（analogs）、同

2、源物（congenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点具体的方法除了第二章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍2021/7/153-1.拼合原理（Hypridizationprinciple）一、基本原理1、拼合原理的定义：将两种药物的结构拼合在一个分子中，或将两

3、者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。有时将其称为挛药(TwinDrug)药物设计的原理及方法2021/7/154-1.拼合原理（Hypridizationprinciple）2、拼合操作利用不同的链接基（linker）连接，以调整两个药效团间的空间距离，两个分子不经连结基团而直接连接；经重叠某些结构而键合。连接方式三种头-头；尾-尾；头-尾类型在体内分裂成原来的两种药物，分别其作用，可以认为是前药，改善药学和

4、药代动力学性质在体内不分解以整个分子起作用，呈现不同的药理效用药物设计的原理及方法2021/7/15分子重复（molecularreplication）是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。合成药包括血管扩张剂山梨烟酯（Sorbinicate）等。2021/7/15另一种药物的重复是有亚烷基链连接的，如7个亚甲基连接两个他克林分子，其抑制胆碱酯酶的活性比他克林强1000倍2021/7/15Veraguensin可作

5、为血小板活化因子抑制剂IC50=1.1μmol/L，进一步改造后活性增加Veraguensin2021/7/153-1.拼合原理（Hypridizationprinciple）可以与两个不同的受体作用、或与一个受体的两个不同的结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及与一个酶和一个受体作用等的双重作用药物是拼合原理的重要应用。两种药物拼合在一起形成的新分子，一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。药物设计的原理及方法2021/7/15二、ExamapleofHypridizationprinciple

6、1、扑炎痛（Benorilate)阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药⑴阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡⑵对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。2021/7/15Hypridizationprinciple.阿司匹林扑热息痛2021/7/15氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内

7、酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用☆二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。△提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。△同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度；2、氨苄西林与舒巴坦的拼合2021/7/15Hypridizationprinciple.2021/7/153、β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合■β-内酰胺类头胞菌素作用为阻

8、挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入)●喹诺酮类药物则干扰细菌核酸的功能★将头胞噻肟(Cefotaxime)（β-内酰胺类）和罗氟沙星(Fluroxacine)（喹诺酮类）通过酯键连结为一个分子，由于头胞类