药物设计原理和方法(5).ppt

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1、拼合原理Combinationprinciples拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。2.2.1：阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：2.2.2：双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合2.2.3：雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合2.2.4：传统NSAIDs结构修饰利用拼合原理将选择性COX-2抑制剂的活性基团引入传统NSAIDs分子中，能提高对COX-2的选择性。这是一条改造传统NSAIDs

2、的有效途径。JMedChem,2002,45(7):1402-1411.2.2.5：COX/5-LOX双重抑制剂AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，代偿性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。因此开发COX和5-LOX的双重抑制剂是降低NSAIDs的GI等副作用的另一条更为有效的途径。5-LOXCOX策略：针对传统的NSAIDs多数都是通过抑制COX而显效的特点，利用拼合原理将5-LOX抑制剂的活性基团如抗氧基或金属螯合剂引入传统的NSAIDs

3、或新型的COX-2选择性抑制剂中进行结构修饰，以便寻找作用均衡的COX/5-LOX双重抑制剂。研究表明，这是一条行之有效的途径。修饰通式:BioorgMedChemLett,1992,2:1655-1660.传统NSAIDs与5-LOX抑制剂活性基团拼合:BioorgMedChemLett,1999,9(7):979-984.COXIC50=4.2µM5-LOXIC50=1.75µMCOX-2抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合:本课题组合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯异羟肟酸衍生物，发现部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳肿胀试验中，抗炎活性与对照药

4、双氯芬酸和罗非昔布相当，GI副作用明显小于双氯芬酸（P<0.01）。中国药物化学杂志，2004,14(5):257-262药学进展,2003,27(2):103-107.2.2.6：NO供体型药物FurchgottRIgnarroJIMuradF杰出贡献：揭示了硝酸甘油、硝酸异戊酯等治疗心绞痛的作用机制：由一氧化氮（nitricoxide，NO）作为信号分子介导产生，进而揭示NO在生理活动中扮演重要角色。这一发现引起了众多科学家的广泛关注，并引发了研究NO的热潮，1992年NO被《Science》评为明星分子。此外,另2名NO研究的开拓者被选为美国科学

5、院院士。21世纪以来，NO的研究方兴未艾，其发展趋已从单纯的基础研究逐渐向应用方面转化。美国国家卫生研究院（NIH）和国家肿瘤研究所（NCI）目前正联手进行NO供体型药物的商业化开发（DevelopmentandCommercialization)。2002年6月，NCI还专门发文协调这方面的研发工作。一些NO科研项目现已被列入快速研发规划（RapidAccesstoInterventionDevelopment，RAID）中。世界上一些著名制药公司如Merck,Nicox,NitroMed,AstraZeneca等投入了大量的财力研发NO供体型药物。

6、目前已有1个药物已被FDA批准上市（2005年6月23日；NitroMed；tradenameBidil），用于治疗心衰；2个药物III期临床研究；6个在II期临床研究；有10多个在I期和临床前研究阶段。NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。NO-NSAIDsNO-NSAIDs一般的设计思想NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。2.

7、2.6.1NO-Flurbiprofen：服用Flurbiprofen一小时后胃粘膜血管直径收缩6.7％，而NO-Flurbiprofen能使之扩张16.6％，从而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正处于II期临床研究。DrugsFut,1999,24(8):858DrugsFut,2001,26(8):801-8022.2.6.2NO-Dichlofenic：本课题组李瑞文等人将DC与不同取代的Furoxan偶联,合成了一类新型的NO-DC。发现一些化合物的抗炎镇痛活性与DC相当，所有活性化合物的GI副作用均明显小于DC。李瑞文,等.药学学报,200

8、1,36(11):821李瑞文,等.药学学报,2002,37(1):27王未东，等.中国药科大