《般毒性作用》PPT课件

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1、第六章一般毒性作用Generaltoxiceffects一.概述二.急性毒性作用三.局部毒性作用四.短期、亚慢性和慢性毒性作用（蓄积性与耐受性）一般毒性：1.急性毒性（acutetoxicity）2.局部毒性（localtoxicity）3.亚急性毒性（subacutetoxicity）4.亚慢性毒性（subchronictoxicity）5.慢性毒性（chronictoxicity）重复暴露毒性特殊毒性：1.致癌（carcinogenicity）2.致突变（mutation）如：小鼠微核试验（mousemicronucleuste

2、st）小鼠显性致死试验（mousedominantlethaltest）大鼠染色体畸变试验（ratchromosomeaberrationtest）3.致畸（teratogenesis）4.生殖发育毒性（reproductiveanddevelopmentaltoxicity）5.药物依赖性（drugdependence)一、一般毒性作用概念和意义一般毒性评价主要目的：1.确定受试物毒作用表现与性质；2.确定受试物毒作用的剂量与反应关系；获得的参数有：LD50、LOAEL、NOAEL3.确定毒作用靶器官；4.评价毒性损害的可逆性；5.了解

3、化学药物毒作用的影响因素等。第一节概述二、一般毒性试验的动物选择（一）实验动物选择1.物种选择原则：⑴与人体生物学特征相似的动物；⑵自然寿命不太长的动物；⑶易于饲养与实验操作的动物；⑷经济并易于获得的动物。（一般选择两个物种进行试验）2.品系一般在毒理学系列研究中应使用同一品系。3.级别（质量）Ⅱ级（清洁级）或Ⅲ级（SPF级）的动物4.性别受试物毒性如果有性别差异，应选择敏感的性别，若没有应选择两种性别进行试验（♂/♀各半）。5.年龄与体重急性试验-选择成年动物；慢性试验-刚断乳动物。同一性别动物的起始体重差异≯平均体重20%。6.生理与健康状况

4、不选择怀孕、哺乳其动物，须选择健康动物（健康观察期5-7天）。（二）染毒方式选择原则：一般选择受试物实际与人接触的途径。1.呼吸道染毒有：气管注入染毒吸入染毒（静式与动式两种）2.消化道染毒有：灌胃法、喂饲法和胶囊法。3.经皮染毒有：表皮涂药、浸尾法。4.注射途径有：静脉、腹腔、肌肉、皮下、皮内等。一、急性毒性概念是指1次接触或24小时内多次接触外源化学物在短期内所产生的健康损害作用和致死效应。实验效应观察期：2周。24小时多次染毒：毒性很低或溶解度很低的受试物。一般规定：≯3次/24小时，每次间隔4小时以上。第二节急性毒性作用二、急性毒性试验的

5、目的1.评价急性毒性大小求出LD50、LD100、LD01、LD0或MTD、LOAEL、NOAEL等。2.了解急性毒性特征（中毒症状与体征）3.为亚急性、亚慢性、慢性、致癌等试验提供剂量设置的依据。4.为毒作用机制研究提供初步线索。用LD50作为剂量参考依据的毒性试验试验类别剂量设组要求蓄积毒性试验1/20-1/5LD50范围设组亚慢性试验1/20-1/5LD50作最高剂量慢性(致癌)试验1/10LD50作最高剂量三、急性毒性试验方法要点（一）经典急性毒性试验（即传统LD50法）基本要求:（OECD）1.检疫观察3-5d，成年健康动物（大鼠首

6、选）；2.5-7个剂量组，每组10只动物以上（♀/♂各半）；3.剂量组距合适，一般为等比级数；4.给药途径尽量与实际接触一致；（隔夜禁食（12-14h），给药后再禁食3-4小时）5.毒性观察期至少2周以上，每天观察1次。LD50计算方法：①曲线拟合法（概率单位法或Bliss法）②插值法累积法寇氏法移动平均法霍恩(Horn)法-查表法Weil查表法等剂量设置依据：①参考同系物或类似物的急性毒性资料；②最大耐受致死量（LD0）测定；WHO规定给药剂量：经口5000mg/kg经呼吸道5000ppm经皮肤2000mg/kg③预试验测定致死剂量范

7、围即死亡率从0%～100%（10%～90%)-Lork法（改良法的组距为1.3-1.5）-组距法改良Lork简化剂量设计方案公式：i=（lgLD90-lgLD10）/（n-1）或i=（lgLD100-lgLD0）/（n-1）式中：i-为组距n-为设计的剂量组数组距法确定各组剂量假定某化学药物LD100为2000mg/kg,LD0为500mg/kg,设6个剂量组，各染毒组的剂量是多少？1.按公式求出对数剂量组距（I）公式：I=（lgLD100-lgLD0）/（n-1)=（lg2000-lg500）/(6-1)=（3.301-2.699）/5=0

8、.1202.确定各组实际剂量（见下表）实例某化学药物急性毒性试验剂量设置组别剂量对数剂量（mg/kg）12.701502.322.821