毒性作用机理PPT课件

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1、毒性作用机理1毒性作用机理研究探讨外源性化学物质对机体作用的机理是毒理学的重要理论基础，又称机理毒理学，涉及到许多基础学科如生理学、生物化学、药理学、免疫学、病理学和分子生物学等。中毒机理是目前毒理学研究的热点之一，因为研究毒性作用机理对阐明毒物的毒作用部位、毒作用过程乃至探讨早期中毒诊断指标、中毒防治和发展新的检测技术等都有很大的理论意义和实际价值。2毒性作用机理研究可从两个方面研究中毒机理：1.确定生物大分子靶点：即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点；2.分离活性代谢产物。3活性代谢产物分类：a.亲电子反应物按亲电子反应物与谷肮

2、甘肽(GSH)结合情况可分为2类：易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性；不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质的毒性影响甚小；b.自由基；c.活性氧：超氧化阴离子自由基单线态氧羟自由基过氧化氢毒性作用机理研究4毒性作用机理研究脏器水平细胞水平亚细胞水分子水平从不同层次解释中毒机理5毒性作用机理研究1.从脏器水平解释中毒机理器官特异性或亲和性：许多外源性化学物质能特异性地损伤某一脏器。如3－甲基呋喃、百草枯和丁基羟基甲苯：肺组织三氟氯乙烯、P－氨基苯酚：肾脏尿嘌呤：胰腺细

3、胞四氯化碳、醋氨酚：肝脏6毒性作用机理研究脏器特异性的机理尚不十分明了，与下列因素有关：与外源性化学物质在体内的分布和蓄积有关甲基汞能通过血脑屏障，对神经系统有毒性百草枯在肺脏大量蓄积，造成肺脏损伤与器官的敏感性有关神经元和心肌不能进行无氧代谢，对缺氧状态特别敏感与生物转化有关多种有机氟在体内代谢后游离出氟离子对肾脏有毒与某些酶，特别是与解毒有关的酶的脏器分布有关人类眼中缺少将甲醛变为甲酸的酶，眼睛对甲醛的毒性敏感其他因素毒物的器官特异性可能是因为缺少必需的修复机制。如N-甲基－N－硝基脲对大鼠引起的肿瘤主要在脑部，偶见于肾，但从不在

4、肝脏。7毒性作用机理研究2.从细胞水平解释中毒机理（1）细胞内酶系或某些化学组分的差异。同一脏器的同一类型细胞对同一种外源性化学物质的反应也有很大的差异。（2）细胞间隙交流抑制细胞间隙是细胞间进行交流的一种方式，由蛋白质构成。许多致癌物质如TPA（巴豆油提炼物）、DDT等都能抑制细胞间交流，从而影响细胞生长与发育的调控的作用，使肿瘤启动细胞能表到为肿瘤表达型。8毒性作用机理研究3.从亚细胞水平解释中毒机理采用电镜技术观察细胞器损伤是研究中毒机理的重要手段。如CCl4中毒后半小时就可出现微粒体受损，十几小时后才观察到肝细胞微粒体的损伤，

5、表现为线粒体肿胀。9毒性作用机理研究4.从分子水平解释中毒机理优点：为解释不同外源性化学物质的中毒机理提供某些共同规律，而其他水平解释几乎是各有各的中毒机理；着眼于解释毒物的启动作用，而其他水平只是解释现象；为研究解毒药物提供了有效的方法。10毒性作用机理研究4.从分子水平解释中毒机理3种中毒机理学说：（1）共价结合学说：共价结合是指外源性化学物质与（或）其他活性代谢产物和机体的重要生物大分子进行共价结合，改变生物大分子的化学结构与生物学功能，从而引起一系列病理生理变化。根据生物大分子的种类，共价结合分为一下几种：外源性化学物质与（或

6、）其他活性代谢产物与核酸、蛋白质、酶、酯、脂质的共价结合，致死合成与致死掺入等。（2）自由基学说：自由基是具有奇数电子的分子，主要由于化合物的共价键发生匀裂而产生。11毒性作用机理研究（3）细胞内钙稳态失调学说：钙离子是机体的第二信使之一。在细胞外液的浓度远远高于细胞内浓度。细胞内钙离子主要分布于细胞液、线粒体合微粒体。在细胞质膜内、线粒体内和微粒体内都存在钙转运系统。具有氧化性应激作用的毒物，如t-丁基过氧化物与甲萘醌等，首先引起细胞蛋白巯基与非蛋白巯基的衰竭，钙泵受抑制，导致胞液钙浓度升高，从而继发多种功能紊乱。12毒性作用机理研

7、究研究毒性机理的思路与步骤1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢产物有平行关系?3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打击体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭6．从分子水平考虑中毒机理13研究毒性机理的思路与步骤1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性比较不同种属LD50与LC50，如有显著差异——代谢物；用MFOS诱导剂与抑制剂观察毒性变化情况诱导后毒性显著增加者为代

8、谢产物中毒的可能性大；如用肝MFOS抑制剂后，毒性增大者，为外源性化学物质本身引起的中毒可能性较大。14研究毒性机理的思路2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢产物有平行关系?(1)观察毒性与各种代谢产物的浓