《细菌的耐药与对策》PPT课件

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1、细菌的耐药与对策温州医学院育英儿童医院呼吸科罗运春抗菌素的问世为人类的健康和发展作出了巨大的贡献，无疑是人类与自然界斗争的重要里程碑。深入了解药物的作用机制和相关的耐药机制，寻找新的有效的抗耐药物，合理应用抗菌素，采用相应的措施是非常重要的。本文就有关问题做阐述。一、抗菌药物的作用机制（一）β-内酰胺类抗生素作用机制：细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶，即青霉素结合蛋白（PenicillinbindingproteinsPBP），当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP失去酶的活性，细胞壁合成受阻。最终细胞溶解、细胞死亡。PBP按分子量不同可分为5

2、种，每种又分若干类型，肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、PBP2B、PBP3、6个亚型；流感杆菌PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5等7种亚型。β-内酰胺类抗生素的抗菌活力决定于1、与PBP亲和力的强弱2、根据其对PBP及其亚型的作用特点青霉素：对肺炎链球菌的PBP2B亲和性较强。碳青酶烯类：作用于流感嗜血杆菌和大肠埃希氏菌的作用点是PBP2和PBP3，主要作用于PBP2；对革兰氏阳性菌的作用点是PBP1和PBP2。四代头孢菌素：对肺炎链球菌的PBP2X，流感杆菌P

3、BP3A及PBP3B有较强的亲和力。（二）氨基糖苷类抗生素：庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等特点：浓度依赖性、快速杀菌作用机制：抑制细菌细胞膜蛋白质的合成并改变膜结构的完整性。1．与细菌细胞膜上的能量依赖性转运系统“I相转运”蛋白呈低亲和力结合；2．与细菌胞膜连接的核蛋白体30S亚基的高亲和力位点结合不断集聚药物；（三）喹诺酮类作用机制：抑制DNA拓扑异构酶而抑制DNA的合成喹诺酮类药物主要作用靶位是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，G－菌中DNA促旋酶是喹诺酮类药的第一靶位。DNA促旋酶通过暂时切断DNA双链，促进DNA超螺旋松解。喹诺酮类药物嵌入断裂DN

4、A链中间，形成DNA、拓扑异构酶、喹诺酮类三者复合物，阻止DNA拓扑异构变化，妨碍细菌DNA复制，转录而杀菌。（四）大环内脂类作用机制：通过与敏感细菌核糖体50S亚基结合，主要抑制肽酰基—TRNA由A位移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，从而抑制细菌细胞内的蛋白质合成。二、细菌对抗生素耐药的机制1、细菌耐药的类型天然或基因突变产生的耐药性，通过染色体遗传基因DNA发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。特点：突变率很低，耐药菌生长和分裂缓慢，不占主要地位。1、细菌耐药的类型质粒介导的耐药性指细菌接触抗生素后产生的耐药性，发生的遗传基础是染色体外的DN

5、A片段，即耐药质粒。耐药基因可从一个质粒转移到另一个质粒，或从质粒到染色体或从染色体到噬菌体。特点：耐药因子增多，易于传播，院内外流行，威胁严重。2、细菌耐药的生化机制产生灭活酶：如β-内酰胺酶、氨基苷类钝化酶和氯霉素乙酸转移酶，金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、G-菌产生的β-内酰胺酶、G-杆菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和BushI型β-内酰胺酶。ESBLs可水解头孢噻肟、头孢他啶等三代头孢菌素，但可被酶抑制剂所抑制。1995年Bush等将β-内酰胺酶分为Ⅳ型：第I型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶第Ⅱ型为能被酶抑制剂抑制的β-内酰胺酶第Ⅲ型为不

6、被所有的β-内酰胺酶抑制剂抑制的金属β-内酰胺酶第Ⅳ为不被克拉维酸抑制的青霉素酶BushI型β-内酰胺酶为一诱导酶特点：1.在无抗生素时产生极微量的β-内酰胺酶；2.接触抗生素后可诱导产生大量的酶；3.去除抗生素后产酶水平又可恢复。4.由AmpC基因编码；5.当AmpC基因突变后去阻遏表达，产生持续性高水平酶；6.除碳青霉烯、四代头孢菌素外，大多数β-内酰胺类抗生素及复方酶抑制剂可被其破坏。BushⅡ型是由质粒介导产生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌产生。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位等方式传播给其他细菌。从而导致多种细菌

7、产生耐药性。2、细菌耐药的生化机制膜通透性的改变：包括改变细菌细胞壁和细胞膜的结构、降低细菌细胞壁通透性和主动外排两种机制。（1）阻止抗菌素进入细菌（2）将抗生素快速泵出（3）G+菌缺乏细菌外膜，不存在通透性下降耐药机制（4）G-菌通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。2、细菌耐药的生化机制抗生素与PBP亲和力的改变：PBP基因的变异，使细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构改变，β-内酰胺类抗生素无法与之结合或结合能力降低（1）产生新的青霉素结合蛋白：如MRSA的PBP－2”使其对青霉素、头孢菌素类不敏感（2）PB

8、P的结构改变，使与β-内酰胺类抗生素的亲和力下降而导致耐药，如淋球菌、肺炎链球菌