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1、·34·广州化工2007年35卷第2期阿奇霉素的合成工艺研究张建州(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘 要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物StudyontheSynthesisRouteofAzithromycinZ
2、HANGJian2zhou(DepartmentofChemistry,ZhengzhouTeachersCollege,Zhengzhou450044,China)Abstract:Byusingerythromycin6and92iminoether,astraightforwardprocedurewastakentoobtain92deoxo29a2aza29a2homoerythromycinAthatwasmethlatedtoobtainazithromycinwith92%highfield.Tem
3、pera2tureofreducingreaction,timeofreducingreaction,fieldofNaBH4differentmoleequivalent,dissolventofmetla2tehydrolysereactionandcatalystofmetlatehydrolysesreactionwereascertained.Keywords:azithromycin;erythromycin6;92iminoether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromyci
4、nAhydrate 阿奇霉素(AzithromycinAZI)(3)是对红霉素A结构进数字显示熔点仪(WC-1型,上海物理光学仪器厂);行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药AgiLent1100液相色谱仪(Agilent公司美国);惠普色谱工作物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲站(Agilent公司美国);紫外检测器(Agilent公司美国);全基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂自动进样器;大连依利特Hypersil-ODS柱(4.6×250mm,5环内脂类
5、抗生素。与红霉素在抗菌机制上具有共同性,均通μm)。过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合,阻碍细菌转肽过程,红霉素6,9-亚胺醚为自制,硼氢化钾,甲醛,甲酸,氯抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。其结构仿等试剂均为国产分析纯,阿奇霉素标准品(郑州思创化学的改变,使其碱性更强,对酸稳定,抗菌谱比红霉素更广,特生物科技有限公司提供)。别是对革兰氏阴性菌作用增强。本品易口服吸收,组织分布112 阿奇霉素的合成方法广,组织浓度很高,大于血药浓度,半衰期大于24h。静脉注射用阿奇霉素可提高生物利用度,本品经静脉给药后
6、能快速分布到组织间隙,并保持较高的组织浓度。广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染等,美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物。目前国内的抗感染类药物的应用中,阿奇霉素制剂已排到第一位,因此,前景非常广阔。阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料,经过肟化、贝克图1曼重排、还原和甲基化反应得到的。在阿奇霉素的合成中,肟化、贝克曼重排的技术已经相当成熟,还原反应是目前大11211 中间体的合成家研究的热点和难点。还原反应是影响整个反应收率和成在-20℃～10℃下用4～16摩尔当量的KBH4还原溶本的关键步
7、骤,只有较好的解决还原反应,才能降低整个反解在甲醇中的图(1)红霉素6,9-亚胺醚,用含枸橼酸的酸应的成本,提高反应速度,以简单、经济的方式提供结晶9-性丙酮溶液处理反应混和物,并且用稀氢氧化钠将溶液pH脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2),本研究力求突破调节至10.5至12.0,获得图(2)的9-脱氧-9a-氮杂-9a[1-5]还原反应的瓶颈,以性质稳定、价格低廉的硼氢化钾为还原-同型红霉素A结晶水合物。剂,为工业化生产打下坚实的基础。1121111 反应温度的确定将反应中的时间定为10h,KBH4的摩尔量
8、为红霉素6,1 实验材料与方法[7]9-亚胺醚的16倍,分别测-20℃、-15℃、-10℃、-5111 实验仪器和试剂℃、0℃、5℃下的收率。2007年35卷第2期广州化工·35·1121112 反应时间的确定得溶液冷却至10℃以下,向其中缓慢加入20%的氢氧化根据(1)温度的测定,选择适宜的温度,KBH4的摩尔量钠,将pH值调到11.5,并在相同温度下搅拌
