《抗过敏药》课件

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1、第十五章抗变态反应药(AntiallergicDrugs）概述H1受体H3受体H2受体中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习H4受体胃、十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶小肠、脾、免疫细胞参与感染、过敏支气管和胃肠道平滑肌平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应抗过敏药抗溃疡药H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂经典的无中枢作用的H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物第一节组胺H1受体拮抗剂2005

2、年WAO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12亿总人口中，22%患有过敏性疾病（30个国家）美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六大慢性疾病欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”1933年巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物1937年合成N-phenyl-N,N',N'

3、-triethyl-1,2-ethylenediamine至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种设计思想从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链经典H1受体拮抗剂的基本化学结构Ar1,Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环X为C，N，O等电子等排体尾部是开链的叔胺(多见二甲氨基),也可是脂肪杂环X与N之间常见2个C原子H1受体拮抗剂的化学结构类型乙二胺类（X=N）哌嗪类氨基醚类（X=CHO）丙胺类（X=CH）三环类（哌啶类）电子等排原理（一）乙二胺类一、经典的H1受体

4、拮抗剂第一个应用类型衍化法乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏抗心律失常哌嗪类1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物，无中枢作用（该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障）。第二代左西替利嗪是西替利嗪单一光学异构体，2001年2月首次在德国上市不良反应发生率与安慰剂近似，不会影响大脑的警觉性，对驾驶无影响（二）氨基醚类（X=CHO）苯茶海明苯海拉明Diphenhydramine结构修饰1）苯环对位引入取代基2）吡啶代替苯环3）氨基置于环

5、中活性大于苯海拉明4）硫醚置换，活性下降（三）丙胺类（X=CH）——广泛应用抗组胺作用增强，作用时间延长芳环对位卤素取代，活性增大（×20、右旋体）、毒性不增极性：CH2

6、r1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或吡啶X为C，N，O等电子等排体n一般为2（0.5-0.6nm）NR1R2可以是开链的叔胺，多为二甲氨基，也可以是脂肪杂环作用强度、代谢、达到作用部位的能力、毒副作用1、原子间距乙二胺类：0.48-0.6nm哌嗪类：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm吩噻嗪类：0.48-0.56nm2、芳环部分：非共平面3、尾部——可为开链结构或脂环结构光学异构活性右旋体大于左旋体且手性原子靠近芳环时有选择性几何异构活性反式大于顺式4、异构体三、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂（非镇静性抗组胺药物）经典的H1受体

7、拮抗剂：易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用（认知、执行能力下降）拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、局麻、镇痛20世纪80年代后着重研发第二代抗组胺药如西替利嗪，即在结构中引入亲水基团，使药物难以通过血脑屏障；又如氯雷他定对H1受体有较高的选择性而避免中枢副作用新型的组胺H1受体拮抗剂，由于有二个羟基难以进入大脑故中枢镇静作用弱，并与受体结合后解离较缓慢，药效持久副作用：尖端扭转型室速的不良反应（撤消）非索非那定，1996年在美国上市（抗组胺活性约为特非那定的30%，但对心血管系统无不良影响）在研究系列苯并咪唑胺类安定药时发现强效和长效无中枢镇静作用（对

8、血脑屏障低渗透率）适应症：枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎和结膜炎副作用