《抗体融合蛋白》PPT课件

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1、抗体融合蛋白目录抗体融合蛋白的定义抗肿瘤抗体药物的发展趋势VEGF-EGFR多靶向Fc融合蛋白EVP1的构建及其结合特性抗体融合蛋白将抗体分子片段与其他蛋白融合，可得到多样性生物功能的融合蛋白如：1.含Fv段的抗体融合蛋白：将Fv与某些毒素、酶、细胞因子基因拼连，通过这些抗体的引导，可将其生物活性物质导向靶细胞特定部位，所谓“生物导弹”。2.嵌合受体：将ScFv与某些细胞膜蛋白分子融合，形成的融合蛋白，可表达于细胞表面，称为嵌合受体，由于其介导的杀伤效应不受MHC限制，在过继性免疫治疗中有潜在应用价值。3.含Fc的抗体融合蛋白：CD4分子细胞膜外部分与Fc融合后由真核细胞表达

2、。此融合蛋白能竞争结合HIV，阻断HIV对敏感细胞的感染；还可介导ADCC及CDC，可通过胎盘。抗体药物抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。其具有特异性高、性质均一及针对特定靶点定向制备等优点。抗体药物主要用于恶性肿瘤、免疫性疾病、移植排斥反应、感染性疾病和心血管疾病等的治疗，特别是其对肿瘤治疗的应用前景备受关注。抗肿瘤抗体药物的分类按抗肿瘤抗体药物结构可将其分为4类1.抗体，也称裸抗体。根据其人源化的程度，又可分为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体、完全人源抗体。2.抗体片段，包括Fab’、单链抗体、双链抗体、三链抗体、微型抗体等。3.抗体偶联

3、物，由抗体或抗体片段与“弹头”药物连接而成。可用作“弹头”的物质有放射性核素、化学治疗(化疗)药物和毒素。这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。4.抗体融合蛋白，由抗体片段和活性蛋白两部分构成。抗肿瘤抗体药物的特点抗体药物有以下几个特点1.具有高亲和性和特异性，使得抗体药物高效特异性地发挥靶向治疗作用。2.半衰期短，平均为10~21d，从而减少了使用次数，易被患者接受。3.多样性，主要表现为靶抗原的多样性，抗体结构(抗原互补决定区氨基酸序列变化)的多样性和作用机制的多样性以及“弹头”化合物的多样性。4.制备抗肿瘤抗体药物的定靶性；即根据

4、需要利用基因工程技术制备具有不同治疗作用的抗体药物。可以针对特定的靶分子，定向制备相应的抗体；也可以根据需要选择相应的“弹头”药物或效应分子，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白。抗肿瘤抗体药物的发展趋势抗肿瘤抗体药物由单一靶点到多靶点方向发展抗肿瘤抗体药物的高效小型化抗体组学和抗体组药物的兴起近年来单克隆抗体﹙单抗﹚药物发展迅猛，仅2010年全球就有30余个单抗药物经批准上市销售，已产生500亿美元以上的年销售额。然而，对于复杂的恶性肿瘤，其病因复杂，细胞内信号通路冗余或交叉，单一靶点的治疗适用性窄且易产生耐药性，因而多靶向药物已成为抗体领域的重要发展方向。现在应用较多的已上市的

5、单克隆抗体药物，有针对肿瘤细胞增殖信号转导通路的利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、埃克替尼和西妥昔单抗，以及针对肿瘤新血管生成的贝伐珠单抗等一大批分子靶向药物这些抗肿瘤抗体药物都是针对单一的靶点，但是肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程，从单一靶点对肿瘤治疗是远不够的。从2005年以来临床研究证实，索拉非尼等多靶点药物可使晚期肾癌患者的无进展生存期延长一倍。阻断其他通路的药物，如注射用的mTOR抑制药替西罗莫司和口服的mTOR抑制药依维莫司，相继在2007年和2010年也获FDA批准上市。非小细胞肺癌的靶向治疗除了吉非替尼和厄洛替尼等单靶点药物以外，凡德他

6、尼和索拉非尼也在进行临床试验，初步结果令人鼓舞。2009与2011年，生物制药巨头Genentech公司基于“two-in-one”策略，相继开发了同时靶向VEGF与HER2，以及同时靶向EGFR与HER3的双特异性抗体，疗效明显优于针对单个靶标的单抗治疗，在国际上引起强烈反响双特异性抗体抗体两个结合点表现为不同的特异性，即分别结合不同表位。如，一个结合靶细胞（如肿瘤细胞），另一结合药物或免疫效应细胞（如蓖麻毒素、抗癌药物、细胞毒性细胞）双特异性抗体左明辉等于2012年研制出种同时结合VEGF，EGFR，HER2的Fc融合蛋白EVP1，是一种富有潜力的多靶向抗体类治疗肿瘤药物

7、。VEGF-EGFR多靶向Fc融合蛋白EVP1的构建方法：1.利用PCR方法扩增Herin基因和Flt-1基因Ig样第二结构域﹙FLt-1D2﹚编码序列，全序列合成带有点突变的HumanIgG1的Fc段编码序列，利用重组PCR方法将Herin、Flt-1D2和Fc基因依次连接，构成Herin-Flt-1D2-Fc基因﹙命名为EVP1基因﹚。2.再将EVP1编码基因插入质粒pDC659，构建携带EVP1基因的腺病毒穿梭质粒pDC659-EVP1。3.将质粒pDC659-EVP1与腺病毒骨架载体pPE3-F