抗抑郁药应用与研究进展宁

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1、抗抑郁症药物应用与研究进展北京中医药大学孙建宁教授提纲•抑郁症发病机制•抗抑郁剂研究进展目前常用抗抑郁药物的分类抗抑郁剂研究进展新型抗抑郁药物研究的思路策略抗抑郁药物研究中常用的动物模型抑郁症发病机制1抑郁症的概念₪抑郁症是一种常见的精神情感障碍。表现为抑郁心境，兴趣缺失，负罪感或自我价值评价降低，睡眠或食欲障碍，精力下降，注意力不集中等。₪抑郁症长期或反复发生可能会导致失能和自杀。₪抑郁症是一种严重影响人类健康的疾病。全球大约1.21亿人患有抑郁症；据《2001年世界卫生报告》，到2020年抑郁症

2、可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，目前抑郁症已经成为世界第四大疾患。2抑郁症的病因•2.1遗传•与许多其它疾病一样，抑郁症往往在家族中集中出现。若父母中有一人患抑郁症，则孩子患该病的机会增加10%~13%；在完全相同的孪生子中，这个数值还要大。如果孪生子中有一人患抑郁症，那么另一个人在一生中患抑郁症的可能性是70%。•2.2社会心理因素•一些研究提示，不良生活事件，如离婚、重病或屡遭不幸，可导致抑郁症。•2.3躯体疾病•许多躯体疾病和状况，如中风、心脏病发作、癌症、慢性疼痛、糖尿病、激素紊乱和晚期疾

3、病，往往可以导致抑郁症。3抑郁症发病的机制•3.1单胺递质与抑郁症•脑内去甲肾上腺素（NE）与抑郁症关系密切；•5-羟色胺（5-TH）与抑郁症关系密切。•两种甚或3种单胺神经递质系统功能失去平衡便会导致抑郁症。•新的发展:•1）认为抑郁症发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。•2）抑郁症发病不仅限于单一的神经递质受体系统，也不仅限于受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能甚至影响基因转录过程。3.2下丘脑—垂体—肾上腺（H

4、PA）轴负反馈失调与抑郁症•3.2.1促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)•应激刺激，如低血糖、失血、剧痛以及精神紧张等,引起HPA轴兴奋性提高，然后通过CRH引起垂体—肾上腺皮质系统反应。CRH不仅能作用于内分泌系统，而且参与应激反应。过多的应激刺激会造成CRH的过度分泌和HPA轴亢进，到成年后其抑郁症发病机率会更高，从而出现一系列抑郁症状，如睡眠和饮食障碍，性欲下降和精神行为改变等。•3.2.2促肾上腺皮质激素(ACTH)•在HPA轴中，ACTH的测量被证明在判定情感障碍性疾病中十分有用。因为HP

5、A的功能阻断包括了脑垂体和中枢神经系统，有证据可以证明ACTH是可以影响动物甚至人的行为的，脑垂体ACTH的释放和肾上腺皮质醇并不只是单独的存在释放与反馈的作用机制。研究表明，在生理紊乱情况下，其他对肾上腺皮质醇的刺激会同ACTH共同发挥作用。•3.2.3肾上腺皮质激素•抑郁症患者的肾上腺皮质增生约38％，增生的程度与皮质醇有关；随着抑郁症状的缓解，这种增生也似乎随着皮质醇的正常化而逐步消失，这与HPA轴的慢性或持续活跃有关。许多研究者都证实，有HPA轴活动亢进的患者和一些抑郁患者中，这种脉冲式的皮

6、质醇分泌节律更频繁也更持久，因此推测这种分泌方式可能参与了抑郁的发病。•3.2.4糖皮质激素受体•抑郁病人的HPA系统常常可以出现一些明显的改变，并且可以被抗抑郁药所纠正。HPA轴活化的一个主要特征就是肾上腺皮质激素受体(GR)对ACTH产物即皮质醇的敏感性下降，其功能也降低。皮质激素的作用效果主要依靠细胞受体的调控，特别是GR。许多研究都表明抑郁患者的GR数量和功能下调。•3.2.5HPA轴与免疫机制•有研究表明，重症抑郁是以HPA轴活动亢进和伴有IL-1、IL-2产物增加的免疫系统激活为特征的。

7、已经知道IL-1β、IL-2能够增强HPA轴在免疫反应中的活性。•3.2.6HPA轴与5－HT•在抑郁的发病机制中，已经证实HPA轴和5-HT之间有着紧密的联系。皮质类固醇是通过糖皮质激素受体和盐皮质激素受体来调节5-HT的功能，主要是二者的比例发生改变，同时5-HT受体mRNA水平及传导功能降低，支持经典的抑郁发病过程中5-HT功能低下的学说。•5-HT受体有许多亚型，每个亚型又可以分为次亚型，相互之间功能不同。•3.3抑郁症的细胞分子机制•在信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的

8、腺苷酸环化酶(AC)-cAMP-PKA信号通路活性增强，却降低PLC-PKC信号通路的活性，据此，有的学者提出AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失调是抑郁症发病的机制。•在基因转录水平上，cAMP作为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB(cAMP反应元件蛋白)，继而作用在靶基因上，激活基因的表达。抗抑郁剂慢性用药后，海马中cAMP和CREB的mRNA含量增加，而且，脑源性神经生长因子(BDNF)及其受体trKB的mRNA也增加。脑内注入BDNF可显示抗抑郁作用