治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂

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1、阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应,但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan

2、。一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。   结构式为：分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。纳洛酮的分布容积为1.81L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结

3、合后随尿排出，清除率14～30ml/(kg·min)。消除半衰期30～78分钟。由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。静脉注射后2～3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5～3小时。纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。纳洛酮作用持续时间短暂，用于解救阿片药物急性中毒时，单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复，一旦作用消失，可再度陷入

4、昏睡和呼吸抑制，因此可先滴定剂量静脉注射0.2～0.4mg，如有效15分钟后再肌内注射0.6mg，如无效应每分钟重复0.4mg，如总剂量达2.0mg以上仍不能恢复呼吸，应视为非阿片药物中毒，对拮抗有效的患者则应以5μg/(kg·h)静脉输注维持。纳洛酮解救急性乙醇中毒，在临床取得突出疗效。静脉注射0.4～0.6mg后几分钟即可使意识恢复。其作用机制目前未能确定，可能是乙醇的某些代谢物具有阿片样作用，而纳洛酮可拮抗这些代谢物或是由于纳洛酮拮抗了内源性的阿片肽导致中枢儿茶酚胺释放增加，促进苏醒。纳洛酮本身不良反应少见，偶见轻度嗜睡。但全身应用纳洛酮用于拮抗阿片药物后，由于痛觉突然恢复

5、甚至产生痛敏现象，可导致交感神经系统过度兴奋，表现为血压升高、心率增快、心律失常，甚至肺水肿和心室纤颤。因此主张采取小剂量缓慢给药。纳洛酮常用剂型为盐酸剂型，有片剂和针剂，规格分别为0.4mg/片和0.4mg/支，口服后几乎不产生有效血药浓度，主要发挥外周作用。纳洛酮与羟考酮结合在一起的缓释型药物Targin对μ受体有强效选择作用，口服后不进入血液和中枢神经，没有抗镇痛作用或戒断症状。二、纳曲酮(naltrexone) 纳曲酮其化学结构与纳洛酮相似，只是N上烯丙基被环丙甲基取代。结构式为：                          分子式：C20H23NO4分子量：341

6、.41纳曲酮药理作用与纳洛酮相似，能明显减弱或完全阻断阿片受体，对μ、δ、σ3种阿片受体均有阻断作用，甚至反转由静脉注射阿片药物所产生的作用。纳曲酮拮抗阿片类药的强度在人体中约为纳洛酮的2倍，对中枢和外周阿片受体均有效。纳曲酮口服后吸收迅速，1小时血浆浓度达峰值，生物利用度50%～60%，血浆蛋白结合率20%左右，分布容积16.1L/kg。95%的纳曲酮在肝脏代谢，生物转化途径主要是还原后再与葡萄糖醛酸结合，其中主要的活性代谢产物是6-β-纳曲醇（6-β-naltrexol），其药理作用也是阻断阿片受体。次要的代谢物是2-羟基-3-甲氧基-6-β-纳曲醇。纳曲酮及其代谢物主要经肾

7、脏排出，原型由尿中排出的不到口服剂量的1%，由尿中排出的原型药物和结合的6-β-纳曲醇约为口服剂量的38%。纳曲酮及其代谢物能发生肝肠循环。纳曲酮口服后消除半衰期4～10小时，其差别与个体之间肠肝再循环的变异有关。纳曲酮无体内蓄积。由于半衰期长，6-β-纳曲醇的血浓度在长期给药时可增加40%。纳曲酮主要用于阿片类药成瘾者的治疗，作为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。具体用法：1.准备期（1）开始服药前7～10天内未滥用过阿片类药物。（2）尿吗啡检测应为阴性。如为阳性，则盐酸纳