《培美曲塞介绍》PPT课件

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1、1培美曲塞介绍2概述一二临床研究三临床使用培美曲塞发展历程2004年2月，美国FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。4培美曲塞化学结构一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正

2、常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。5培美曲塞作用机理培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少，干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。与5-Fu/甲酰四氢叶酸相似与雷替曲塞相似与甲氨蝶呤（MTX）相似独特的作用机理捷佰立®抑制捷佰立®抑制捷佰立®抑制胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶捷佰立®抑制嘧啶合成捷佰立®抑制DNA合成捷佰立®抑制捷佰立®抑制嘌呤合成DNA,RNA合成6培美曲塞作用机理FPGS——叶酰多谷氨酸合成酶IMP——次黄嘌呤核苷A

3、MP——一磷酸腺苷GMP——一磷酸鸟苷TS——胸苷酸合成酶DHFR——二氢叶酸还原酶GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶ShihC,ChenVJ,GossettLS,etal.LY231514,apyrrolo[2,3-d]pyrimidine-baseantifolatethatinhibitsmultiplefolate-requiringenzymes[J].CancerRes,1997,57(6)1116-1123细胞膜DHFR还原型叶酸载体（RFC）培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGAR

4、FT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMPRNA&DNAPRPP+Gln磷酸核糖焦磷酸dTMPDNA合成FH2FH4AMPGMP培美曲塞培美曲塞作用机理示意图7培美曲塞作用特性TS胸苷酸合成酶DHFR二氢叶酸还原酶特性1—叠加协同作用GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶8培美曲塞作用特性培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后，在叶酰谷氨酸合成酶（FPGS）转化为多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在肿瘤细胞内的半衰期延长；多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂；该抑制作用在细胞内具有时

5、间（T）-浓度（C）依赖性，提高药物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。特性2—更长、更强抑瘤活性9培美曲塞作用特性多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，多靶点作用而不易产生耐药性。特性3—抑瘤特异性、不易耐药10概述一二临床研究三临床使用11非小细胞肺癌122010NCCN指南晚期NSCLC治疗方案一线治疗含铂两药方案（培美曲塞、吉西他滨等）含铂两药方案+靶向维持治疗培美曲塞、西妥昔单抗、贝伐单抗二线治疗培美曲塞

6、、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼三线治疗吉非替尼、厄洛替尼JMDBJMENJMEI13培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.1725例初始治疗NSCLCⅢB、Ⅳ患者，ECOGPS:0～1试验组862例

7、对照组863例随机分组培美曲塞500mg/m2d1，顺铂75mg/m2，d1吉西他滨1250mg/m2,d1d8，顺铂75mg/m2，d1试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究试验地区：26个国家，177个医疗单位入组时间：2004.07-2005.12给药周期：每3周为一周期，共六周期。两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。JMDB研究Studyefficacy－Results比较项目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）结果比较中位总生存期10.3月10.3月两组无差别无进展生存期4.

8、8月5.1月12个月生存率43.5％41.9％24个月生存率18.9％14.0％有效率30.6％28.2％JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究15显著延长非鳞癌患者生存期非鳞癌PC方案n=618GC方案n=634结果比较MedianOS/月11.010.1p=0.011MedianPFS/