推进我国早孕期产前筛查与产前诊断的临床应用

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1、推进我国早孕期产前筛查与产前诊断的临床应用孙瑜　杨慧霞北京大学第一医院妇产科中华围产医学杂志随着二胎政策的放开，高龄孕妇增加，发生胎儿出生缺陷的高危人群随之增加，因此如何进一步降低出生缺陷，是目前生殖健康界讨论的热点议题之一。产前筛查和产前诊断是减少出生缺陷的重要举措。产前筛查是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，筛选出孕有某些先天性疾病和/或遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步进行产前诊断。产前诊断是指通过细胞遗传学、分子遗传学、生物化学等手段在产前对胎儿做出先天性疾病和/或遗传性疾病的诊断。通过产前筛查与诊断

2、，尽早发现胎儿严重畸形，进而根据情况选择是否终止妊娠以尽量减少对孕妇身体及心理的创伤。目前，我国临床通常采用2010年颁布的卫生行业标准进行中孕期筛查与诊断。而近年来，随着生物化学技术、分子遗传学技术及超声等影像学的发展，使得早孕期产前筛查和产前诊断成为可能。一、广泛开展早孕期胎儿非整倍体筛查20世纪70年代，筛查胎儿非整倍体异常主要依据孕妇年龄；80年代重视中孕期孕妇血清生化指标（如甲胎蛋白、游离β-人绒毛膜促性腺激素和游离雌三醇等）以及超声软指标的筛查意义；20世纪90年代发现，早孕期联合母亲年龄、胎儿颈项透明层

3、（nuchaltranslucency，NT）厚度以及母体血清β-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关血浆蛋白A可以检出大多数胎儿非整倍体畸形。2000年以来，更多的早孕期超声软指标如鼻骨异常等可以增加胎儿非整倍体检出率，降低筛查假阳性率。2010年以来，母血中胎儿游离DNA检测技术在胎儿非整倍体筛查领域开始应用，目前已经成为国内临床可提供的筛查方法之一。母亲年龄作为高危因素，将预产期时满35岁定为界值，设定筛查假阳性率5%时，单纯依据母亲年龄因素胎儿21-三体检出率为30%。最早的孕妇血清学筛查是利用中孕期甲胎蛋白和游离β

4、-人绒毛膜促性腺激素，发现与单独母亲年龄因素相比，检出率从30%提高到60%~65%；如果再加上游离雌三醇（三联），检出率可提高到65%~70%；再加上抑制素A（四联），检出率提高到70%~75%[1-3]。其后发现早孕期21-三体胎儿母亲血清游离β-人绒毛膜促性腺激素比胎儿整倍体时高2倍，妊娠相关血浆蛋白A则下降一半，这是早孕期血清生化检测的基础。胎儿NT测量不仅可以有效并早期筛查胎儿21-三体及其他非整倍体，而且NT增厚与胎儿心脏畸形以及许多其他胎儿畸形及遗传综合征相关[4]。由于胎儿NT与母体血清学筛查指标之间

5、无相关性，因此联合应用可以提供更为有效的筛查。设定假阳性率5%的情况下，早孕期（孕11~13周+6）联合筛查对21-三体的检出率可高达90%[5]。其他的早孕期超声软指标还有鼻骨缺失、静脉导管a波反向、三尖瓣反流等，将这些软指标纳入早孕期联合筛查，可将21-三体的检出率提高至96%，假阳性率降低至2.5%[6-7]。因此，2013年国际产前诊断协会明确推荐，有条件的医疗机构尽量开展早孕期胎儿非整倍体联合筛查。我国目前许多医疗机构尚未规范开展早孕期联合筛查，值得关注。无创产前检测（non-invasiveprenata

6、ltesting，NIPT）技术通过检测孕母血中游离胎儿DNA进行胎儿非整倍体筛查，准确度高，降低了血清学筛查的假阳性率，减少了由于侵入性产前诊断操作带来的手术风险，因此受到临床工作者的广泛关注。游离胎儿DNA自孕6周即可以在母血中检测到，随孕周增加而稳定存在，因此目前推荐在孕12周后即可进行该项检测。虽然目前NIPT对于21-三体检出率最高可达99%，针对其他染色体异常的检测准确率相对较低，但这项技术仍有很大的发展空间[8]。NIPT的应用范围已开始向检测染色体微小异常拓展，例如本期郑州大学第一附属医院报道的《无创

7、产前检测阳性的新发9p三体胎儿一例》[9]以及以往Ma等[10]报道的相关病例。但无论是从卫生经济学角度，还是从早孕期联合筛查对于其他胎儿异常的筛查价值考虑，NIPT目前尚不可能取代早孕期联合筛查。二、正确选择双胎妊娠的非整倍体筛查方案随着双胎妊娠的增加，其产前筛查越发受到关注。双胎筛查风险度计算并不能简单理解为2个胎儿的叠加，其血清学指标的浓度与绒毛膜性有关。双绒毛膜性双胎孕11~13周母血中游离β-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关血浆蛋白A约是单胎妊娠的2倍，而单绒毛膜性双胎母血中游离β-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关

8、血浆蛋白A的水平比双绒毛膜性双胎明显偏低[11]。双绒毛膜性双胎可通过血清学指标联合母亲年龄和NT计算每个胎儿21-三体的发生风险，检出率和假阳性率与单胎妊娠相似。而单绒毛膜性双胎NT筛查的假阳性率高于双绒毛膜性双胎，增厚的NT可能是双胎输血综合征的早期表现，也可能是染色体异常的指标[12]。由于双胎妊娠在早孕期筛查出其中一胎异常者可以进行选择