喹诺酮类药物的耐药性

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1、喹诺酮类药物的发展现状摘要：喹诺酮类药物是近年来发展迅速的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、作用机制独特、生物利用度高、半衰期长、组织分布广等优点。本文从喹诺酮类药物的发展、特点、合理应用几个方面进行了综述。关键词：喹诺酮类药物；发展；特征；合理应用1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物—萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。40多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，陆续开发出多种新药物投入临床使用。1、喹诺酮类药物的发展1．1第一代药物(1962～1969)以萘啶酸为代表，其抗菌普窄，抗菌作用弱

2、，口服难吸收，仅用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染。1．2第二代药物(1969～1979)以吡哌酸和西诺沙星为代表，其抗菌谱由革兰阴性菌扩大到对部分革兰阳性菌，但血药浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染。1．3第三代药物(1980～1996)以诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星等为代表，这类药物在母核6位碳上引入了氟原子，在侧链上引入哌嗪环等，使血药浓度提高，组织分布广，半衰期延长，抗菌谱扩大到对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀灭作用。1．4第四代药物(1997年以后)主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星。第四代药物抗菌谱更广、既保留了前三代抗菌

3、特点。又增加了抗厌氧菌的活性【1】。2、喹诺酮类药物的特点2．1作用机制喹诺酮类对多数革兰阴性菌的主要作用位点是DNA旋转酶，而对革兰阳性菌的作用位点以拓扑异构酶Ⅳ为主。一些氟喹诺酮类药物新品种可同时作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ【2】。回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B亚单位组成，相对分子质量分别为105×-4-103与95x103【3】。细菌在合成DNA过程中，DNA回旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链(后链)切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据试验研究，氟喹诺酮类抗菌药物并不是直接与DNA回旋酶结合，而是与DNA双

4、链中非配对碱基结合，抑制DNA回旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移【4】。2．2药动学和药效学特征喹诺酮类药物属于浓度依耐性抗菌药物。浓度依耐性抗菌药物具有良好的快速杀菌作用，血药浓度是决定临床疗效的因素，其对病原菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。血药浓度-时间曲线下的面积与MIC比值（AU/MIC）和峰浓度与MIC比值（Cmax/MIC

5、）是评价此类药物抗菌活性最重要的PK/PD指标【5】。2．3不良反应2．3．1中枢神经系统不良反应喹诺酮类药物会抑制γ-氨基酸与受体的结合从而产生对中枢神经系统的毒性,会引起中枢神经系统症状，如头晕、失眠、抽搐及精神异常等。【6】。2．3．2消化系统损害　喹诺酮类药物吸收后，通过肝中的葡萄糖P450酶系统氧化代谢，随后通过肾排泄，可能会引起恶心、呕吐、腹部不适等消化系统的不良反应【7】。2．3．3心脏的毒性作用氟喹诺酮类药物静脉注射后，可通过组胺释放或直接改变心脏节律，诱导心血管不良反应，如心慌、心悸等。有些喹诺酮类药物还可引起Q-T间期延长【3】。2．3．4骨骼肌肉系统损害　临床主要表现为

6、四肢酸痛，关节僵硬和肌肉疼痛，停药后症状均减退或消失。婴幼儿可损害关节软骨【7】。2．3．5皮肤、光毒性反应喹诺酮类药物光毒性主要是由于其可诱导单纯态氧和原子团，而引起严重的组织损伤，主要表现为荨麻疹、红斑、皮肤潮红伴瘙痒等【8】。2．3．6关节反应氟喹诺酮类药物可引起肌腱炎，这种不良反应临床表现可分为充血的和有炎症的水肿、肌腱疼痛和肿胀。2．3．7注射部位疼痛与静脉炎-4-此为氟喹诺酮类药物静脉注射液的共有反应。主要因药物浓度过高、滴速过快而引起【3】。1、喹诺酮类药物的合理应用随着医药科技的迅速发展，抗生素的滥用导致的细菌耐药性而使抗感染的治疗费用急剧增加,如美国为对付耐药菌所使用抗感染

7、药物的费用每年增加100亿美元,同时为开发新抗菌药要耗费400亿美元,其中仅因耐金葡菌所致感染每年要多耗费1122亿美元【9】。所以我们要合理利用抗生素类药物。近年来喹诺酮类药物DDDs呈下降趋势【10】，这说明国家已经在严格规范喹诺酮类药物的使用。3．1严格掌握用药指征，对症用药首先应遵循循证医学的原则，仅在诊断为细菌感染时方可选用。3．2尽量避免联合用药由于喹诺酮类药物与很多药物易发生不良相互作用，因此临