角蛋白结构功能与角蛋白遗传病

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1、角蛋白结构功能与角蛋白遗传病西安交通大学第二附属医院皮肤科肖生祥冯义国任小蓉李建国刘艳李小莉彭振辉谭升顺冯捷王俊民1角蛋白结构与功能角蛋白遗传病基因突变和临床系列研究2角蛋白简介角蛋白是上皮细胞的主要结构蛋白，构成细胞骨架中间丝（微丝、微管、中间丝）3角蛋白目前已知49种,34种细胞角蛋白,15种毛发角蛋白Ⅰ型或酸性角蛋白（细胞角蛋白K9-10,K12-20,K23；毛细胞角蛋白Ha）Ha1-8,共25种Ⅱ型或碱性角蛋白（细胞角蛋白K1-K8；毛细胞角蛋白Hb）Hb1-6,共24种4研究背景K1，K10角化上皮的基底上层BCIE/EH,DNEPPKK2e角

2、化上皮基底上层的终末分化细胞IBSK2p硬腭特异性角蛋白未发现K3,K12角膜特异性角蛋白MCDK4,K13非角化的复层鳞状上皮如食道WSNK5,K14表皮基底角质形成细胞，复层上皮EBSK6a,K6c-f,K16掌跖，粘膜，伤口愈合时，表皮附属器PC-1K8,K18单层上皮如肝,肾隐匿性肝硬化K9掌跖表皮EPPKK15基底角质形成细胞未发现K17,K6b表皮附属器，甲床，掌跖PC-2K19单层上皮，表皮附属器未发现K20胃肠道上皮未发现hHb6,hHb1皮质毛细胞念珠状发角蛋白主要表达组织疾病6角蛋白的结构I型：II型：L1、L2、L12连接区（Linke

3、rdomains)1A、1B、2A、2B螺旋区（Helicaldomains)V1、V2可变区（Variabledomains)H1、H2同源区（Homologyregions）ISISISIS基元（ISISmotif)S反向螺旋序列（Stuttersequence)HIP/HTP2A研究背景角蛋白基因结构I型：II型：exons12345678introns1234567exons123456789introns12345678研究背景91011角蛋白不同结构区氨基酸数统计角蛋白V1H11AL11BL122AL22BH2V2K164414436351110

4、21719812120131K26451483635121011719812120128K3629162363514101171981222095K4534115363511102171981212050K5590132363512101171981212089K105611327351410116198121108K14472108735111011619812146K174327773511101161981213712角蛋白序列的保守性1.不同个体之间的保守性:1A起始部和2B末端15-20aa2.不同角蛋白之间的保守性螺旋起始区:I型1A区第7个aa

5、始LNDRLASYII型LNNKFASY螺旋终止区:EIATYRKLLEGE(如K12B末端倒数第5个氨基酸)13角蛋白功能参与上皮细胞角化、分化；机械性支持维持细胞形态；细胞内物质运输、信息传递14角蛋白基因敲除小鼠的表型角蛋白基因敲除表　　型K4白色海绵状痣K5表皮基底层细胞溶解K6a创伤愈合延迟K6a/K6b舌上皮脆性增加K8胚胎死亡（C57BL/6小鼠）大肠增生（FVB/N小鼠）K8/K19胎盘缺陷，胚胎死亡K10表型轻微异常，无细胞溶解K12角膜脆性增加K14表皮基底层细胞溶解K17暂时性脱发K18肝脏病变K19无异常表型15角蛋白与疾病角蛋白疾病

6、K1、K10大疱性鱼鳞病样红皮病K5、K14单纯型大疱性表皮松解症K6、K16、K17先天性厚甲K8、K18隐匿性肝硬化K9表皮松解性掌跖角化症hHb6、hHb1念珠状发K7、K15、K19、K20不清楚16讨论角蛋白中间丝的装配讨论角蛋白遗传病基因突变和临床系列研究19技术路线和实验方案患者家系基因突变分析收集患者家系临床资料、病理标本、采集外周血提取外周血基因组DNAPCR扩增外显子DNA序列分析患者正常人同源性分析确定基因突变位点排除多态性20先天性厚甲症（Pachyonychiacongenita，PC）是一组常染色体显性遗传病，特点是甲营养不良和不

7、同程度的外胚叶发育不良。21根据临床表现主要分为两型PC-1表现为厚甲伴有局灶性掌跖角化、口腔粘膜白斑等。PC-2除具有PC-1的特征外还伴有胎生牙和多发性脂囊瘤。多发性脂囊瘤是PC-2最好的鉴别特征。22PC患者的厚甲通常是在出生后头几个月出现。一些PC患者甲改变发生较晚，称为迟发性先天性厚甲。多发性脂囊瘤通常在青春期发生。研究发现，PC-1由于角蛋白K16、K6a基因突变所致，PC-2由于角蛋白K17、K6b基因突变所致。23先证者及其子的厚甲24先证者头部多发性脂囊瘤25先证者及其子的多发性脂囊瘤26先证者及其子的局灶性掌跖角化272829研究方法30

8、1.血样采集采集家系成员（包括9例患者、1例正常人）