药物不良反应和药源性疾病

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1、第四章药物不良反应与药源性疾病温州医学院药理教研室周红宇药物不良反应（AdverseDrugeaction,ADR）上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。药源性疾病：药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。症状表现症状所反映的异常改变第一节药物不良反应及其监测一、药物不良反应的分类（一）Davis分类法A型：固有药理作用，剂量依赖性有关，一般能预测。发生率高，死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。B型：非固有药理作用，与剂量无关，主要与机体的特异体质有关。难以预

2、测，发生率较低，但其死亡率较高。变态反应。（二）Inman分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。二、药物不良反应发生机制（一）A型：血药浓度过高作用时间过长机体敏感性过高药理作用的加强和延续药动学药效学1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。（1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。个体差异：不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%～80%之间。影响因素：饮酒，可使消化道血管扩张，增加巴比妥类吸收。制剂生物利用度差异：上世纪60

3、年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。地高辛生物利用度20%-80%。（２）分布：血浆蛋白和组织亲和力。组织亲和力：四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长，幼儿四环素。氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性（黑色素）。氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。血浆蛋白：磺胺类-新生儿黄疸；保泰松-华法令出血等。口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类（３）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性）肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为

4、46h)，从而易致不良反应。疾病药酶诱导剂和药酶抑制剂苯巴比妥使双香豆素抗凝效果降低氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加强，低血糖休克遗传----代谢酶的多态性异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期70分钟，慢代谢型为3小时；我国快代谢型50%，慢代谢型26%，中间型24%，欧美国家相反；快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。耐受性：白种人＞东方人；不良反应：东方人＞白种人缺陷频发率：乙醇脱轻酶:华人及日本人90%,英国4%；乙醛脱轻酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常（４）排泄：肾血流量、肾小球滤过率、肾小管

5、重吸收、肾小管主动分泌。婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易产生A型不良反应。多粘菌素、氨基糖苷类等2、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T4)等，提高肝脏对华法林敏感性，使其抗凝作用增强。（二）B型：1、药物异常：青霉素降解产物-过敏性休克；四环素降解产物-范可尼(Faconi-likesyndrome)综合征。2、机体异常：免疫学机制：变态反应。药物过敏。遗传素质：特异质反应。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯酶缺乏症等。机体特殊生理病理状态：头3个月胎儿-致畸；肾病患者-阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌I型：肥大细胞脱颗粒释

6、放。荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物II型：药物-抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。III型：药物-IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。IV型：致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。变态反应在非洲、地中海、菲律宾人中常见。伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、

7、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。G-6-PD缺陷三、药物不良反应危害由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%~5%死亡的0.24%~2.9%与药物不良反应有关。每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。氨基比林引起粒细胞缺乏症：1922年以后的欧美，1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺

8、溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9月~10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。历史上重大的药害事件氯碘