细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展

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1、细菌耐药性发展与抗耐药菌新药研发陈代杰（一）细菌耐药性的发展1940年发现青霉素酶1945年20％以上的医院临床金葡菌产生青霉素酶（青霉素1942年用于临床）1947年发现链霉素耐药菌（1947年FDA批准）1956年发现四环素耐药菌（1952年FDA批准）1961年发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）（1959年FDA批准）1966年发现头孢噻吩耐药菌（1964年FDA批准，第一个头孢类抗生素）1970年发现庆大霉素耐药菌（1967年FDA批准）细菌耐药性发展迅速1976年首次在淋球菌中发现可转移的青霉素酶1983年发现头孢噻肟耐药菌（

2、1981年FDA批准）1983年首次发现青霉素耐药肠球菌1987年发现万古霉素耐药肠球菌（VRE）（1958年FDA批准）1987年首次爆发对第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯耐药菌1996年发现中介万古霉素耐药金葡菌（VISA）1999年发现社区获得性MRSA2001年发现利奈唑酮耐药金葡菌和VRE（2000年上市）2002年发现对万古霉素完全耐药的金葡菌（VRSA）细菌耐药性发展迅速EmergenceofmultidrugresistanceinStaphylococcusaureus.TheBraziliancloneofmethici

3、llin-resistantS.aureus(MRSA),isolatedin1994(2),wasresistant(R)tonearlyalltheantibioticslisted.Mostoftheresistancemechanismswerenotadaptive(A),butacquired(+)fromanextraspeciessource.Incontrast,aninvasivestrainofS.aureus(MSSA),recoveredin1930,wassusceptible(S)toalltheagents

4、.Resistantstrainsspreadrapidly19801985199019952000*Fluoroquinoline-resistantPseudomonasaeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分离率%Toughbug.Mycobacteriumtuberculosis目前临床上棘手的“超级细菌”超级细菌不是一个学术名词，通常是指临床上对多种抗菌药物产生耐药性的细菌目前临床上遭遇的超级细菌主要是“ESKAPE”E：万古霉素耐药肠球菌（革兰阳性，2004年VRE分离率达31.3%）(Vanc

5、omycinResistantEnterococcus)S：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（革兰阳性，2002年发现第一例VRSA）(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus)K：肺炎克雷伯菌（革兰阴性）(Klebsiellapneumoniae)A：鲍曼不动杆菌（革兰阴性）(Acinetobacterbaumannii)P：铜绿假单胞菌（革兰阴性）(Pseudomonasaeruginosa)E：肠杆菌（革兰阴性）(Enterobacter)最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件NDM-1超级细菌201

6、0年发现，已经在法国、比利时、美国、加拿大、澳大利亚、日本等国家发现猪链球菌1998年江苏省南通市发生猪链球菌疫情，并导致人死亡。2006年四川省资阳市部分地区相继发生由猪链球菌病感染所致猪死亡，并感染至人，发病200余例，其中死亡37例大肠杆菌变种O-1571996年5-9月，日本发生“O-157”大肠杆菌出血性肠炎大规模流行，发病1万多人，并造成12人死亡，引起了全世界的关注（二）超级细菌从何而来抗生素滥用是导致细菌耐药性泛滥和广泛传播的罪魁祸首美国买抗生素比买枪难（独家报道）而中国滥用抗生素每年致8万人丧生，损失800亿《生命时

7、报》（2009年1月20日第02版）1选择压力造成的细菌耐药性（1）临床抗菌药物的滥用抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selectivepressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-6~10-9，自发突变频率），迅速繁殖（2）非临床抗菌药物的滥用作为AGP（动物生长促进剂），在动物中被大量地使用，造成人畜细菌的交叉耐药性动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库2006年11月17日：上海检查多宝鱼，发现存在药物残留超标。沪西水产市场发出通知，要求即日停止销售多宝鱼，原因是“市场上所销售的多宝鱼，

8、全部不同程度地被检验出含有硝基呋喃类代谢物、环丙沙星、孔雀石绿及土霉素等药物”2抗生素诱导产生细菌耐药性（1）“沉默”耐药基因的诱导红霉素诱导的红霉素甲基化酶红霉素最广泛的红霉素抗性产生及传播