E-cadherin黏附系统及其与肿瘤侵袭转移的关系

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1、万方数据476综述E—cadherin黏附系统及其与肿瘤侵袭转移的关系石珍亮张逊‘关键词钙黏着糖蛋白类肿瘤转移肿瘤侵润综述【文献类型】侵袭与转移是恶性肿瘤最基本的生物学特征，也是导致肿瘤患者治疗失败及患者死亡的主要原因。肿瘤的侵袭、转移是个复杂的过程，涉及面很广，如癌细胞本身的生物学特性，宿主细胞及细胞外基质与癌细胞的相互作用等Ⅲ。最早是Liotta提出的黏附、降解、移动学说，每个步骤也是有多个因素的共同参与，因而其具有复杂性，其中细胞黏附参与并起着重要作用。目前已分离鉴定出4类与肿瘤转移有关的细胞黏附分子(celladhesionmolecules，CAM)，它们是整合蛋白、免疫球蛋白超家族

2、分子、钙黏附蛋白和选择素[21。钙黏附蛋白(eadhefin)是一类主要介导细胞间同质黏附的钙依赖性跨膜糖蛋白，其作用依赖于ca“，至今已鉴定出分布于不同组织的钙黏素30余种pI，主要为分布于上皮组织中的E—cad(epitheliacadherin，L-CAM)，近年来已成为肿瘤细胞侵袭和转移研究的热点之一。lE--cadherin的结构及功能1．1E—cad的结构及生物学特性人类的E—cad编码基因定位于16号染色体q22．1附近，eDNA全长4．8kb，人类E—cad基因DNA长达100kb，由16个外显子及15个内含子组成川。E—cad蛋白由723—748个氨基酸组成，分子质量为80～

3、124ku，包括N一端胞外区、高度疏水的跨膜区及c一端胞内区。胞外区包含第6、7、8、9、10、11共6个外显子，其第一区(ECL或CHI)能与caz+特异性地结合而发挥细胞黏附功能。如CHI所含等位基因缺失或突变，可使E-cad丧失黏附功能，所以CHI决定着cad超家族的共同特征闭。胞外区通过“His—Ala—Val”，即HAV三肽序列结构识别和介导同种细胞互相黏附。胞内区含2个高度一致的同源性基元，每个基元由30～35个氨基酸序列组成，分别被命名为CH2和CH3，为经典cad所共同拥有。胞内区通过d、p、1连接蛋白(catenins)与微丝、中间丝、肌动蛋白相连接，形成复合体，使E—cad

4、被锚定于细胞骨架上，与相邻细胞形成稳定连接。1．2E—cad的功能E—cad是一种重要的细胞一细胞间黏附分子，其依据有：(1)不表达E—cad的细胞之间不能相互聚集或黏附。(2)E-cad主要分布于细胞交界区特别是细胞黏附区。(3)在表达E—cad的细胞，用抗体中和E-cad以及E-cad编码基因的缺失均能导致细胞间相互解离。(4)E-cad蛋白突变和低钙环境可导致细胞解离。(5)给不表达E—cad的细胞转染E—cadeDNA可使其相互黏附。目前E--cad作为癌细胞转移抑制分子已得到确认【q。2F．,--cadherin黏附系统的调控机制2．1E—cad相关蛋白E—cad表达降低的肿瘤易发生

5、侵袭和转移，但近来发现一些E—cad表达较强的肿瘤其转移性仍较强，研究证实原因是catenin表达减少。catenin是一组与E—cad胞内区相互作用的蛋白质，它参与调节E—cad的黏附功能。catenin功能障碍可使E—cad介导的同种细胞黏附失去稳定性。eatenin不表达则E—cad无法发挥功能。Catenin目前已发现4种同，包括a—catenin(102ku)、B—catenin(92ku)、～一eatenin(plakoglobin，83ku)及p120蛋白(p120。)，其中B和．y—eatenin直接与E—eadhefin的胞浆区相连，而d—eatenin则将p或1一caten

6、in与肌动蛋白(actin)微丝网相连。Pl舻是酪氨酸激酶的底物，直接与E—cadhefin的膜旁区结合，不和Ot—eatenin发生作用。E—caculerin的胞外区虽然可以通过二聚体聚合形式形成细胞连接，但不够稳定，其胞内部分和细胞骨架蛋白的相互作用对于增强细胞间黏附的稳定性非常重要。2．2E—cadherin在肿瘤细胞表达下调和功能障碍的调节机制2．2．1CDHl基因突变CDHl是E—cadhefin的编码基因。CDHl基因突变在肺癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等多种肿瘤都可发现。突变常常发生在E—eadhcrin的细胞外结构编码区，尤其是钙离子结合区，常表现为杂合子缺失(LOH)或纯合性丢失

7、。突变类型有点突变、外显子丢失及碱基缺失、插入突变等。Matsumura等【暇道在日本人中43％(13／30)的肝细胞癌检出CDHl基因的杂合子缺失，主要发生在进展期肝癌。2．2．2CDHl基因启动子的甲基化DNA的甲基化使得染色体结构发生改变，转录因子和RNA聚合酶Ⅱ难以接触DNA，从而基因表达下调。CDHl启动子57区CpG岛甲基化在乳腺癌、前列腺癌和肝癌等都有发现。这种甲基化是可逆的。Mat