细菌耐药突变选择窗与合理用药

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1、万方数据中华老年多器官疾两杂志2007年10月第0卷第5期ChinJMnhCh-ganDisElderlyOct2007Vol6No5·293·细菌耐药突变选择窗与合理用药崔俊昌陈良安耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论是近年来提出的一个遏制抗菌药物耐药的新策略，它从一个全新的角度来看待耐药性的产生，为预防耐药研究提供了新思路。同时MSW理论也对传统的抗感染药物开发策略提出了重要的修正，并为如何更好地通过联合用药来抑制耐药性的产生提供了新的理论依据与指导，已受

2、到国内外学者的高度关注与重视。1MSW理论BaqueroC”在1990年首先提出抗菌药物存在一个最容易选择出耐药突变体的危险浓度区域。1999年Dong等03和Zhao等[朝在结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类药物的耐药研究中确定了这个浓度范围，并命名为MSW。研究发现，随着琼脂平板中氟喹诺酮类药物浓度的增加，平板中恢复生长的菌落数出现两次明显下降：第一次下降发生在药物浓度接近最小抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，M1C)时，归困于大量野生敏感菌的生长

3、被抑制或杀灭；随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少并维持在相对稳定的水平(平台期)，其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出第一步耐药突变体；随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直鳓药物浓度增高至某一限度时琼脂平板上没有菌落生长，提示该浓度阻断了最不敏感的一步耐药突变体的生长，该浓度被定义为防耐药变异浓度(mutantpreventionconcen—tratlon，MPC)。体外MSW的下限则是能够对敏感菌产生选择压力的最低药物浓度，可以用MIC来估算；MSW的上艰为MP

4、C，它可以通过把含有少量收稿日期；2007—06—15作者单位，100853北京市，解放军总医院呼吸科作者筒舟t崔傻昌，男，1970年2月生，打北曲阳人，医学博士，副主任医师。Tel：016'-66939360通讯作者；睐良安，Tell010-66939361．Emall：chenla301@Z63．net·专题笔谈·自发耐药突变菌的巨大敏感菌群(如10”菌落)涂布到～系列含有不同药物浓度的琼脂平板上来直接实验测定‘2。1(图1)。一2r2一*蕾出圳州毯墟缸药蝴度t14‘lo)MIC与MPC用虚

5、线表示，双箭头表示MSW圈1含不同浓度药物的琼脂平板上菌落恢复生长曲线与传统思维所认为的耐药主要是由于抗菌药物剂量不够，从而使治疗靶组织药物浓度低于MIC时而产生的观点截然不同，MSW理论认为，只有药物浓度在病原菌的MIC和MPC之间时，耐药突变体才会被选择性扩增，从而导致耐药。当药物浓度低于MIC时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变体被选择。当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须葡时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，而在一步同时发生两次耐药突变的频率很低(以基因白发突变为例，自发突变的频率往

6、往在106～lO-8，要使两个自发突变在～步内同时发生则至少需要lO”～10”个细菌参与才能产生一个这样的耐药突变体)，所以很难有耐药突变体被选择出来“]。Firsov等01通过体外PK／PD模型首先证明了MSW的存在，将金黄色葡萄球菌暴露于波动的氟喹诺酮药物，分别使药物浓度小于MIC、位于MSW内和大于MPC，通过测定MIC来评价细菌耐药突变体富集的情况。结果表明，只有当药物浓度太部分时间处于MSW内时，耐药突变体被选择性富集万方数据·294·中华老年多器官疾病杂志2007年10月第6卷第5期

7、ChlnJMu[tOrganDi5ElderlyOct2007Vol6No5扩增，MIC提高。Cui等”3通过兔组织笼感染模型，以左氧氟沙星一金黄色葡萄球菌为例在动物体内对MSW理论进行了全面的研究。结果表明。当兔组织笼内组织液中左氧氟沙星浓度在MSW内波动时，出现金黄色葡萄球菌耐药突变体的选择性富集并导致耐药；而当组织液中左氧氟沙星浓度位于MIC以下时或保持在MPC以上时，无耐药出现。对于金黄色葡萄球菌，左氧氟沙星的体内MSW的上界为Auc／MPC=25h．下界为AUC／MIC=20h，这也是

8、首次报道体内感染部位的MSW范围。而Liu等口]发现，结核患者应用利福平联合化疗方案治疗后，利福平在清除前鼻腔定植的金黄色葡萄球菌敏感菌的同时，可导致获得性耐药，首次通过临床研究为MSW理论提供了有力支持。2基于MSW的治疗策略与传统治疗策略的区别目前用MIC、AUC／MIC和Cmax／MIC等参数来判定抗菌药物活性和临床疗效”Ⅲ。基于MIC的治疗策略着眼于控制感染，期卑通过抗菌药物杀死或抑制敏感细菌，而通过宿主防御系统清除耐药变异菌。此治疗方案剂量低、毒副作用小、容易耐受，而且也常常能控铺感染