肿瘤靶向抗体偶联物的研究进展

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1、2012年第33卷第3期综述评论梁文,等.肿瘤靶向抗体偶联物的研究进展.【研发前沿】·综文·肿瘤靶向抗体偶联物的研究进展梁文，谢丽萍，胡又佳*(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：肿瘤靶向制剂已成为当今肿瘤治疗研究的热点，针对特定的靶点(抗原)可以制备相应的单抗。特异性单抗和蛋白毒素、放射性同位素、化疗药物偶联制备成相应的靶向抗体药物，这种抗体偶联物能增强药物的有效性，减少对正常组织的毒害。本文就三类肿瘤靶向抗体偶联物的特点、作用机制、上市药物以及发展趋势进行综述。171关键词：抗体偶联物；肿瘤；靶向治疗2012Vol.33No.3中图分

2、类号：R730.5；R979.1文献标志码：A文献编号：1672-9188(2012)03-0171-05Researchprogressontumor-targetingimmunoconjugateLIANGWen,XIELi-ping,HUYou-jia(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437,China)Abstract：Targetingcancertherapeuticagentshavebecomethehotspotforcancerresearchrece

3、ntly.Theappropri-atetargetingantibodydrugscanbepreparedforspecifictargets(antigens).Monoclonalantibodiesconjugatedtoproteintoxins,radioisotopes,andchemotherapydrugscanbothimproveefficacyandreducesystemictoxicity.Thisreviewsum-marizesthecharacteristics,mechanism,andthedevelopmen

4、ttrendofmarketeddrugsforthethreetypesoftumor-target-ingimmunoconjugate.Keywords:immunoconjugate;cancer;targetedtherapy随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡等分子机制联物亦称“弹头”，可作“弹头”的物质有毒素、放射的深入研究，靶向治疗肿瘤成为可能。肿瘤靶向治性同位素和化疗药物等。这些“弹头”物质与抗体连疗具有特异性强、副作用少及基本不损伤正常组织接，分别构成免疫毒素偶联物、放射免疫偶联物等优点。该技术既是目前医药生物技术领域的研究和化学免

5、疫偶联物。其中抗体高度的靶向特异性[1-2]热点，也是抗肿瘤药物研究的重大课题。和“弹头”的高效杀伤性使抗体偶联物成为研究的热肿瘤靶向治疗是利用特异性靶向载体携带药物点。或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质，定向输送到肿瘤人工构建特异性抗体偶联物的多样性满足了当部位的一种新技术。作为特异性靶向载体的抗体药前不同肿瘤治疗方案的要求。抗体药物的多样性，主物可分3类：(1)抗体，可分为嵌合抗体、人源化抗要表现为靶抗原的多样性，抗体结构(CDR氨基酸序体、完全人抗体。(2)抗体片段，包括Fab’、scFv、列变化)的多样性，作用机制的多样性，以及“弹头”F(ab

6、’)2等。(3)抗体偶联物，或称免疫偶联物。偶化合物的多样性。本文就单抗和蛋白毒素、放射性同位素、化疗药物偶联制备成的靶向抗体药物的特点、作用机制、上市药物以及发展趋势进行综述。收稿日期：2011-09-19；修回日期：2011-12-19作者简介：梁文，硕士研究生，研究方向为微生物与生化药学。1蛋白毒素与抗体的偶联物通信作者：胡又佳，研究员，博士生导师，长期从事微生物药物的开发和新药研究。来源于植物或细胞的蛋白毒素毒性太强，很难综述评论世界临床药物WORLDCLINICALDRUGSVol.33NO.3作为治疗剂，但毒素与单抗形成的偶联物则在动

7、物床Ⅰ期试验采用瘤内注射Tf-CRM107的方式，治疗[3]试验中显示全身毒性降低。可用于制备免疫毒素对传统疗法耐受的脑瘤患者。18个患者中有9个患的蛋白毒素有：植物毒素，如蓖麻毒素，细菌毒者，经治疗后肿瘤减小幅度>50%，其中2位患者的素，如单孢菌外毒素、白喉外毒素及天花粉毒蛋白肿瘤完全消失。该偶联物未表现明显的免疫源性反等。传统的免疫毒素，即第一代免疫毒素，通过化应，高浓度(>1μg/mL)会导致脑毛细管内皮毒性。学偶联制备，比如用二硫键或者硫醚键连接。常临床Ⅱ期试验表明，偶联物对耐受的、反复发作的用的交联剂有：N-琥珀酰亚胺基-3-[2-吡

8、啶二硫基多形性胶质细胞瘤和间变的星形细胞瘤有效。1年]-丙酸酯(SPDP)、2-IT(2-iminothiolane)、MBS(m-的用