肾透明细胞癌的基础研究和靶向治疗进展

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1、万方数据598ChineseJoumalofClinicalMedicine．2009．V01．16，No．4中国临床医学2009年8月第16卷第4期·综述·肾透明细胞癌的基础研究和靶向治疗进展朱煜综述林宗明审校(复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海2()0032)中图分类号R733．11文献标识码AProgressinBasicR鹤earchandTargetedTherapyofClearCe¨RenalCe¨CarcinomaZHUYkLINZo咒g一，咒i，zgDF户口，．￡，”P押￡o厂U≯oZDgy，Z^o聍gs^口”H05户f￡口Z，F“dn竹L7ki可P，．si￡y，S^口恕g

2、^口i200032，C冼i挖口肾细胞癌(renalceUcarcinoma，RCC)简称肾癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，占所有成人恶性肿瘤的2％～3％。世界范围内，肾癌的死亡病例每年超过100000例[1]。在美国，2()()7年肾癌发病率呈稳定增高，约有新诊断病例51190例，死亡病例1289()例[2]。我国目前虽无准确的发病统计，但相关的流行病学调查显示，我国各地区肾癌发病率及死亡率差异较大，但总体上均有上升趋势，男女比例约2：1，城市高于农村口]。2004年世界卫生组织(WH())对肾癌组织病理学提出了的新的分类标准，分为：透明细胞癌(占60％～85％)、乳头状肾细胞癌(占7％～

3、14％，分为I型和Ⅱ型)、嫌色细胞癌(占4％～10％)、多房性囊性肾细胞癌、Bellini集合管癌(占1％～2％)、肾髓质癌、Xpll．2易位性／TFE3基因融合相关性肾癌、神经母细胞瘤相关性肾细胞癌、黏液样小管状和梭型细胞癌，共9个类型H‘5]。随着医学诊断手段的进步和人们健康意识的提高，许多肾癌都能早诊早治，5年生存率较过去也有提高，但约1／4肾癌患者诊断时即为进展期疾病，术后约1／3患者复发。转移性肾癌对放化疗不敏感，预后较差，中位生存期约13个月[6]。由于肾透明细胞癌占肾癌的绝大多数，本文对肾透明细胞癌的基础研究和靶向治疗进展作一综述。1透明细胞癌的分子生物学发病机制肾小管上皮细胞

4、多阶段一系列的复杂突变导致了透明细胞癌的发生[7]。近年来的研究，发现VHI。基因一缺氧诱导因子一缺氧反应基因通路(VHL—HIF-HRG通路)在肾癌发生发展过程中起重要作用。1．1肾透明细胞癌与VHL(VonHippe卜Lindau)基因研究发现透明细胞癌的发病机制与VHL基因发生突变密切相关，在遗传性和散发性的患者中都能发现VHL基因的异常，因此VHL基因被认为是肾透明细胞癌的主要癌基因。该基因得名于VHL病(VonHippel—Lindau7disease)，是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，涉及多个系统病变，主要包括视网膜和中枢神经系统的成血管细胞瘤，肾上腺嗜铬细胞瘤，

5、肾透明细胞癌[6]。人类VHL基因定位于染色体3p25～26区，全长约15kb，包括3个外显子、2个内含子，编码长4．7Kb的mRNA。VHL基因编码产生的蛋白称作VHL蛋白(pVHL)。pVHI。有两种：一种含有213个氨基酸，分子量为28～30kD，称为p30或pVHLL蛋白；另一种分子量为19kD称为p19或pVHLS蛋白。pVHL包括a和B两个结构域。pVHL蛋白与Elongin昏C、CUL2蛋白组成VBC(VHL-ElonginB／C—CUL2)复合物，该复合物被证实属于E3一泛素蛋白酶系统，参与人体内多种蛋白的降解过程，在这个系统中，pVHI。通过J3结构域特异性识别并结合底物分

6、子，通过a结构域与Elongin昏C结合并呈递底物分子，起到介导蛋白降解的作用。因此VBC复合物可介导蛋白降解被视为pVHL蛋白的基本功能∞]。1．2缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor，HIF)及其靶基因的中心调控作用目前发现的VHI。靶蛋白中，对HIF的研究最为深入。HIF是由a和8两个亚单位组成的异二聚体转录因子。在正常氧浓度条件下，HIF—a修饰后可被pVHL的8结构域识别并特异结合，在pVHI。作用下迅速降解消失；但缺氧或者pVHL失活时，HIF-a不可被pVHL降解而浓度增加，转入细胞核内后HIF-a与HIF—B共价结合形成活性HIF异二聚体而活化，继而与缺

7、氧反应基因(hypoxiarespon—sivegene，HRG)启动子区的缺氧反应元件(hypoxiaresponsiveelement，HRE)结合，转录激活一系列HRG，包括血管内皮生长因子(VEGF)[9]、转化生长因子一a(TGF-a)、葡萄糖转运因子一1(GLUT-1)、血小板来源生长因子p(PDGFp)和促红细胞生成素(EP0)等[1引，这些细胞因子广泛参与细胞能量代谢、血管生长、细胞周期、细胞