肾透明细胞癌分子靶向治疗中sunitinib诱导细胞衰老和klotho抑制上皮-间质转化的分子机制研究

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1、万方数据学校代码：10246学号：10111210053复旦大学博士学位论文肾透明细胞癌分子靶向治疗中Sunitinib诱导细胞衰老和Klotho抑制上皮一间质转化的分子机制研究专业：博士研究生：导师：外科学朱煜林宗明教授导师组成员：徐洁杰副研究员刘宇军副主任医师张建平主治医师胡骁轶主治医师二零一叁年叁月复旦大学附属中山医院泌尿外科教育部／卫生部重点学科复旦大学上海医学院基因研究中心万方数据目录lIIIIIIIIIIIIIIIIUl111Y2703813中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7第一部分：舒尼替尼(Sunitinib)通过上调p53／Decl信号诱导肾透明细胞癌细胞衰老的分子机制研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55讨{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯88参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯91第二部分：Klotho通过阻断P13K／Akt／GSK3p，snail信号通路抑制肾透明细胞癌进展的分子机制研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯96材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯98结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯121讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯143参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯146第三部分：肾透明细胞癌发病机制和靶向治疗进展(综述)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．150博士期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯173博士期间所获奖励⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯175致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．176万方数据复旦大学2013届博士学位论文中文摘要肾细胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)简称肾癌，是起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，约占成人肾恶性肿瘤的90％。组

5、织学上，肾癌表现为一系列具有独特的形态和遗传特征的亚型。肾透明细胞癌(clear-cellrenalcellcarcinoma，CCRCC)是其中最常见的类型，起源于近曲小管上皮，占肾癌的70～80％。肾透明细胞癌的发生发展与VHL(vonHippel-Lindau)抑癌基因缺陷相关。pVHL突变导致缺氧诱导因子．0【(hypoxia．induciblefactor，HIF．Ⅱ)稳定性增加。HIF．0【进入核内与HIF．B形成复合物转录激活一系列缺氧相关基因，进而促进肿瘤血管生成(VEGF，EPO)，肿瘤细胞生

6、长(TGF．Ⅱ，PDGF．B，CyclinD)和糖代谢(GLUTl)。从而，为针对VHL通路的靶向治疗提供了强有力的理论依据。舒尼替尼(Sunitinib，SU011248)是靶向VHL通路的一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs)抑制剂。已有研究表明舒尼替尼的主要作用靶点是表达在肿瘤血管内皮细胞及周细胞的血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)等，在抑制肿瘤血管形成过程中起重要作用。随着

7、舒尼替尼广泛用于晚期。肾癌的治疗，其发挥治疗效用及最终发生耐药的功能意义、分子机制亟待阐明，以克服耐药、巩固疗效，更好进行个体化靶向治疗。本研究第一部分围绕舒尼替尼治疗作用及其潜在机制展开。虽然VHL通路的分子靶向治疗取得了长足的进步，一定程度上延长了患者的生存时间，但总有效率仅为20-30％，并且存在治疗期间病情继续进展，不良反应明显等缺陷。因此，更深入地对肾癌病理学及分子生物学进行研究，有助于改进现有治疗手段并探索新的、行之有效的治疗靶点。Klotho作为特异性表达在肾小管上皮的抗衰老蛋白，主要参与调节钙磷

8、代谢和能量代谢。尽管近年来Klotho作为肿瘤抑制基因的作用引起诸多关注，但对于Klotho在肾癌发生中的作用及其机制目前尚不明确。本研究主要围绕Klotho在肾癌中的作用及潜在的分子机制展开。在本研究的第一部分，多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼已被用作转移性肾细胞癌(metastaticrenalcellcarcinoma，mRCC)治疗的一线药物，但其发挥治疗效用的具体分子机制和功能